HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者替比夫定相關(guān)耐藥的臨床特點(diǎn)和挽救治療.pdf

1、慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱慢乙肝Chronic Hepatitis B，CHB）是全球性公共衛(wèi)生重點(diǎn)關(guān)注的疾病，流行病學(xué)研究顯示亞太地區(qū)和我國(guó)為高感染地區(qū)，危害很大。在慢乙肝的治療過(guò)程中，核苷（酸）類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)具有及其重要的作用;但NAs耐藥是一個(gè)不可避免的臨床問(wèn)題。NAs耐藥加劇了慢乙肝的疾病進(jìn)展和肝纖維化過(guò)程，增加了肝硬化、肝衰竭和癌變的風(fēng)險(xiǎn)，是造成慢乙肝臨床不良結(jié)局的重要原因;同時(shí)也會(huì)增

2、加相應(yīng)的醫(yī)療成本。因此，全球的感染病學(xué)和肝病專家一致認(rèn)為，針對(duì)慢乙肝的長(zhǎng)期管理、耐藥的預(yù)防、監(jiān)測(cè)和及時(shí)合理的挽救治療是提高療效、減少醫(yī)療成本和改善預(yù)后的重要措施。
　　研究目的：
　　替比夫定（telbivudine,LdT）是化學(xué)合成的核苷類似物，具有抗乙肝病毒作用強(qiáng)、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)血清轉(zhuǎn)換率相對(duì)較高且屬妊娠B類用藥，是慢乙肝診療指南推薦的抗病毒藥物。然而，在LdT

3、長(zhǎng)期治療過(guò)程中出現(xiàn)的耐藥問(wèn)題，已經(jīng)成為影響抗病毒治療療效的突出問(wèn)題。本研究的目的是探究HBeAg陽(yáng)性的慢乙肝患者替比夫定治療導(dǎo)致耐藥變異的臨床特點(diǎn)、預(yù)防和挽救治療的措施。
　　研究方法：
　　擬通過(guò)對(duì)接受單一LdT抗病毒治療、出現(xiàn)病毒學(xué)突破并確定發(fā)生耐藥突變的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者建立研究隊(duì)列。對(duì)患者一般資料、LdT抗病毒治療的基線和治療過(guò)程的資料進(jìn)行回顧性分析，并對(duì)發(fā)生耐藥突變后進(jìn)一步處理的患者進(jìn)行前瞻性隨訪觀察。采用焦

4、磷酸測(cè)序法或PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法確定LdT耐藥HBeAg陽(yáng)性的慢乙肝患者共62例，其中初治患者40例，復(fù)治患者22例（復(fù)治患者指在LdT治療前有NAs治療≥3個(gè)月）。同期收集36例LdT單藥治療2年以上，無(wú)耐藥突變出現(xiàn)且HBeAg轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)換的患者作為對(duì)照組。探究LdT耐藥突變的臨床特點(diǎn)，耐藥突變模式的位點(diǎn)、耐藥位點(diǎn)組合的特征;與對(duì)照組比較，LdT耐藥突變患者的用藥基線、用藥12周和24周的肝臟生化、病毒學(xué)特點(diǎn)和應(yīng)答以及與用藥史關(guān)系;隨訪

5、評(píng)估后續(xù)的挽救治療方案的療效。
　　研究結(jié)果：
　　1.LdT耐藥組患者:共62例患者，其中男性49例，中位年齡29.5歲(17～55歲)。40例患者為初治患者，22例為復(fù)治患者。
　　1.1臨床特點(diǎn):LdT治療的病毒學(xué)突破中位數(shù)時(shí)間為78(24～194)周，其中39例(62.9％)病毒學(xué)應(yīng)答者，其發(fā)生病毒學(xué)突破的中位數(shù)時(shí)間為84(40～194)周;23例(37.1％)應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答患者，其發(fā)生病毒學(xué)突破的中

6、位數(shù)時(shí)間為76(24～162)周;但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.547，P=0.127）。
　　耐藥突變患者血清HBV-DNA水平在病毒學(xué)突破時(shí)(5.79±1.18log10copies/mL)低于基線水平（6.83±1.29log10copies/mL），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.64，P=0.000);耐藥突變伴ALT升高的23例患者血清HBV-DNA水平(6.10±1.22log10copies/mL)略高于無(wú)ALT升

7、高的患者(5.62±1.14log10copies/mL)，兩者差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.56，P=0.125)。
　　LdT耐藥突變患者,發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)ALT中位數(shù)水平為44(12～574)U/L,與基線時(shí)中位數(shù)水平111(12～532)U/L比較，兩組ALT水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=887.5，P=0.004)。
　　發(fā)生病毒學(xué)突破后，4例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者，HBeAg仍不可測(cè);3例HBeAg消失的患者，

8、HBeAg復(fù)現(xiàn);余55例HBeAg定量有不同的程度下降的患者，HBeAg復(fù)升。
　　1.2LdT耐藥突變的位點(diǎn)和突變位點(diǎn)模式:LdT耐藥組中共檢測(cè)到8個(gè)突變位點(diǎn)，分別為M204I、L180M/H、V173L、A181V、V207I/L、V214A、P237H、N/H238S，62例LdT耐藥患者均含有M204I位點(diǎn)突變，25.8％(19/62)含有L180M位點(diǎn)突變;發(fā)現(xiàn)有11種突變位點(diǎn)模式。
　　在發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)，單一位

9、點(diǎn)耐藥突變的患者的HBV-DNA水平低于多位點(diǎn)耐藥（M204I位點(diǎn)基礎(chǔ)上，加上一個(gè)及以上其他位點(diǎn)的耐藥）突變的患者，其HBV-DNA水平分別為5.41(3.62～7.88)log10copies/ml和6.22(4.30～7.70)log10copies/ml，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=315.50，P=0.03)。
　　2.LdT耐藥組62例患者和對(duì)照組36例患者比較:LdT耐藥組較療效好的對(duì)照組的基線資料，年齡較大，男性較多，H

10、BeAg定量值高，ALT低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;HBV-DNA水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LdT耐藥組12周、24周的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率換均低于對(duì)照組患者，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.耐藥組后續(xù)的挽救治療及臨床轉(zhuǎn)歸:62例患者中的55例給予挽救治療并且隨訪至少48周。
　　3.1LdT加用ADV治療的患者(n=43):第48周時(shí)，41例患者HBV-DNA水平下降＞2log10copies/m

11、l，其中31例患者HBV-DNA低于檢測(cè)限，2例原發(fā)性無(wú)應(yīng)答患者HBV-DNA水平下降仍＜2log10copies/mL。
　　3.2.停LdT改為L(zhǎng)AM聯(lián)合ADV治療的患者(n=6):第48周時(shí)，4例患者的HBV-DNA水平下降均＞2log10copies/ml，其中3例患者HBV DNA低于檢測(cè)限，達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答率;另外2例患者HBV-DNA水平下降＜2log10copies/ml。
　　3.3接受聚乙二醇干擾素α-2

12、a(PEG IFNα-2a)治療的患者(n=3):3例患者均為M204I、L180M聯(lián)合突變伴ALT升高。第48周時(shí)，2例患者HBV-DNA低于檢測(cè)限，其中1例患者出現(xiàn)HBeAg消失，1例患者仍HBV-DNA水平下降＜2log10copies/ml。
　　3.4接受TDF治療的患者(n=3):全部3例患者在第12周時(shí)HBV-DNA水平均低于檢測(cè)限，達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答。
　　研究結(jié)論：
　　1.LdT耐藥患者的臨床特點(diǎn):L

13、dT治療的病毒學(xué)突破中位數(shù)時(shí)間為78(24～194)周。治療24周時(shí)，37.1％，患者存在應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答患者，要及時(shí)、盡早行優(yōu)化治療;62.9％病毒學(xué)應(yīng)答者隨后也發(fā)生耐藥突變，故應(yīng)用國(guó)產(chǎn)普通HBV-DNA檢測(cè)技術(shù)用于優(yōu)化治療存在不足，應(yīng)采用超敏HBV-DNA檢測(cè)技術(shù)。
　　耐藥突變患者在病毒學(xué)突破時(shí)血清HBV-DNA水平、ALT中位數(shù)水平均低于基線水平，58/62例HBeAg復(fù)現(xiàn)或復(fù)升。LdT耐藥突變患者檢測(cè)到8個(gè)突變位

14、點(diǎn)、呈11種突變位點(diǎn)模式，均含有M204I位點(diǎn)突變。單一位點(diǎn)耐藥突變?cè)诎l(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)，HBV-DNA水平低于多位點(diǎn)耐藥突變。
　　2.與療效好的對(duì)照組比較，LdT耐藥患者年齡較大，男性較多，HBeAg定量值高，ALT低。為減少耐藥突變的發(fā)生，若選用LdT進(jìn)行抗病毒治療時(shí)，應(yīng)盡量參考以上指標(biāo)。
　　3.LdT耐藥患者的挽救治療以TDF療效最好，全部3例患者在第12周時(shí)HBVDNA水平已低于檢測(cè)限，達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答。故挽救治療