界面細(xì)乳液聚合制備溫敏性聚合物納米粒子及其藥物控釋性能.pdf

1、特殊結(jié)構(gòu)或功能化的聚合物納米粒子除了具有納米尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)之外，還具有其他特定功能，在藥物緩釋、生物材料、分離等多個(gè)領(lǐng)域中有廣泛的應(yīng)用前景。細(xì)乳液聚合技術(shù)可以簡單、有效地制備納米粒子，是一種極具發(fā)展?jié)摿凸I(yè)應(yīng)用價(jià)值的聚合方法。本論文以細(xì)乳液聚合技術(shù)為基礎(chǔ)，利用N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)低聚物自由基錨定油水界面進(jìn)行聚合，制備了具有溫度敏感性、水油兩親性的核殼結(jié)構(gòu)納米粒子，研究其對(duì)不同藥物的控釋緩釋性能。
　　以小分子烴

2、為模板、細(xì)乳液聚合制備了甲基丙烯酸3-三甲氧基硅丙酯(MPS)/苯乙烯(St)/NIPAM共聚物納米粒子。用紅外光譜、X射線光電子能譜儀和電鏡等方法研究其形態(tài)結(jié)構(gòu)，證實(shí)NIPAM在聚合過程中富集于納米粒子表層并隨著聚合物殼層表面深度方向減少;研究了NIPAM含量、進(jìn)料方式、反應(yīng)溫度等因素對(duì)MPS/St/NIPAM共聚物納米粒子溫敏性和結(jié)構(gòu)形態(tài)的影響;通過添加丙烯酸叔丁酯(tBA)共聚再水解后得到的聚合物納米粒子同時(shí)具有明顯的pH敏感性和

3、溫敏性;添加tBA的納米粒子表面仍為疏水性，水解后則顯著提高了納米粒子表面的潤濕速度和親水性，而添加NIPAM在一定程度上可以改善納米粒子表面的潤濕速度和親水性。
　　從納米尺度上的研究聚合物納米粒子的水化層，通過紅外光譜和DSC表征溫敏性聚合物納米粒子水化層的結(jié)構(gòu)組成，計(jì)算得出水化層含有約3％的非凍結(jié)結(jié)合水和可凍結(jié)結(jié)合水，其余為平衡水。研究了溫敏性納米粒子水化層厚度的影響因素，通過甲苯、乙醇、水等混合溶液體系探索溶劑對(duì)聚合物中P

4、NIPAM鏈段相轉(zhuǎn)變的作用，發(fā)現(xiàn)乙醇-水體系可以有效減小水化層的厚度，尤其在乙醇摩爾分?jǐn)?shù)為0.4時(shí)，溶劑與納米粒子形成氫鍵的能力最弱，納米粒子基本失去溫敏性表現(xiàn)，證明溶劑誘導(dǎo)的相互作用是PNIPAM去除溶劑化層、發(fā)生線團(tuán)-球體形態(tài)轉(zhuǎn)變的主要驅(qū)動(dòng)力，提出納米粒子水化層的結(jié)構(gòu)圖。進(jìn)一步研究溫敏性納米粒子對(duì)示蹤劑甲酚紅的載入和釋放行為。基于菲克擴(kuò)散定律建立溫敏性納米粒子的滲透過程模型，發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)示蹤劑的擴(kuò)散速度有較大作用，40℃時(shí)的擴(kuò)散系數(shù)較

5、30℃時(shí)有跳躍性的提升;乙醇溶劑可顯著減小納米粒子水化層的厚度，減小擴(kuò)散阻力，乙醇溶液中的釋放擴(kuò)散系數(shù)為水中擴(kuò)散系數(shù)的50倍，證明乙醇對(duì)納米粒子水化層及滲透過程有很強(qiáng)的控制作用。
　　研究PNIPAM的熱敏感性引導(dǎo)界面細(xì)乳液聚合機(jī)制，通過溫敏性親水單體NIPAM和側(cè)鏈可結(jié)晶的疏水單體甲基丙烯酸十八酯(SMA)共聚制備可結(jié)晶的兩親性嵌段聚合物。對(duì)其結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行表征，并以SMA和NIPAM為中心進(jìn)行三單元序列分析聚合產(chǎn)物的嵌段結(jié)構(gòu);

6、討論單體進(jìn)料比和聚合溫度對(duì)聚合物結(jié)構(gòu)的影響，其鏈段長度和分子量可以通過單體比例和反應(yīng)溫度調(diào)節(jié);助溶劑對(duì)聚合過程及粒子形態(tài)有較大影響，揮發(fā)性助溶劑可以有效減少油相液滴的大小，減小奧氏熟化效應(yīng)，通過助溶劑的用量可調(diào)節(jié)粒子尺寸;提出熱引導(dǎo)界面細(xì)乳液聚合制備PNIPAM-b-PSMA兩親性嵌段聚合物并原位自組裝形成核殼結(jié)構(gòu)納米粒子的機(jī)理。通過SAXS、DSC、AFM和TEM分析該嵌段聚合物自組裝形成納米粒子的性能和形態(tài)，討論其溫敏性、結(jié)晶性和親

7、水性的影響因素。
　　使用布洛芬和普魯卡因分別作為疏水性和親水性藥物載入聚合物納米粒子，研究不同的藥物載入方法、聯(lián)合輸送以及藥物/聚合物的相互作用。通過DSC和DLS發(fā)現(xiàn)藥物載入后與聚合物納米粒子親水/疏水鏈段發(fā)生相互作用，對(duì)聚合物的相轉(zhuǎn)變溫度、粒子形態(tài)有一定影響。納米粒子對(duì)布洛芬和普魯卡因的載藥能力主要取決于聚合物和藥物之間的相互作用。升溫以及乙醇水溶液可以顯著提高納米粒子對(duì)布洛芬的載藥量，減少對(duì)普魯卡因的載藥量。升溫使得PSM

8、A鏈段為無定型狀態(tài)，增大滲透性，而乙醇水溶液可以增大疏水性藥物和聚合物的相容性，減弱氫鍵作用，減小水化層。聯(lián)合載入親水、疏水性藥物對(duì)藥物的載藥量影響并不大，相對(duì)單獨(dú)的載藥量略有降低。
　　結(jié)合菲克擴(kuò)散定律和威布爾模型，提出一種分析納米顆粒釋放藥物動(dòng)力學(xué)的普遍方法。通過威布爾模型擬合得到具有物理意義的參數(shù)并且推導(dǎo)計(jì)算出擴(kuò)散系數(shù)，對(duì)釋放曲線進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)通過聚合物納米粒子釋放藥物，顯著改善了藥物突釋的現(xiàn)象，并表現(xiàn)出持久的緩釋效果