表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的合成與優(yōu)化.pdf

1、吉非替尼，又名易瑞沙，是由英國阿斯利康公司開發(fā)的一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。它適用于治療既往接受過化療或不適合化療的局部晚期以及轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。吉非替尼作為肺癌靶向新藥，具有療效顯著，副作用小等特點(diǎn)，它的產(chǎn)量及銷售額呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，具有良好的市場前景。因此開發(fā)一條可工業(yè)化的工藝具有十分重要的意義。
　　本論文通過對吉非替尼的逆合成分析，總結(jié)和歸納了文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線和反應(yīng)條件，選擇

2、了兩條合成路線。通過實(shí)驗(yàn)的對比和分析，最終選擇其中一條路線合成吉非替尼。對選定的合成路線進(jìn)行了一系列的工藝優(yōu)化，對反應(yīng)溫度、溶劑、時(shí)間、試劑用量、后處理方法等因素進(jìn)行了系統(tǒng)的考察。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，主要的改進(jìn)有:硝化步驟降低了硝酸的用量，確定了合適的反應(yīng)溫度，降低環(huán)境污染，提高操作安全性;硝基還原步驟用Pd/C催化氫化代替保險(xiǎn)粉還原，操作安全簡潔;還原、合環(huán)步驟采取連續(xù)進(jìn)行的方式，提高生產(chǎn)效率;對原料N-（3-氯丙基）嗎啉的合成，確