Beclin1、PTEN在子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、研究背景：子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢，但其確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究提示某些抑癌基因的失活、突變與癌基因的異常激活可能在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。 Beclin1(BECN1)是一種與自噬相關(guān)的抑癌基因，位于人染色體17q21上，在卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌中該部位均存在缺失。有研究提示BECN1的等位基因的缺失導(dǎo)致自噬活性減弱從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。PTEN為1997年發(fā)現(xiàn)的抑

2、癌基因，研究發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤中都存在PTEN基因的突變與失活，然而，在子宮內(nèi)膜癌中PTEN基因的突變發(fā)生率最高，達(dá)33％-55％；且在已被認(rèn)為與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的基因(p53，KRAS，β-catenin，PTEN)中，也以PTEN基因的突變發(fā)生率最高。由此可見，PTEN基因的突變、失活與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系尤為密切。目前的研究提示PTEN基因突變可能是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的早期事件。 迄今的研究提示BECN1以及PTEN可能共

3、同參與調(diào)節(jié)自噬活性從而在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。抑制自噬可促進(jìn)癌前期細(xì)胞的生長。自噬信號途徑由Ⅰ型和Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)調(diào)節(jié)。Ⅰ型PI3K和其下游的信號轉(zhuǎn)換成分Akt和TOR可以抑制自噬，而PTEN通過負(fù)調(diào)節(jié)Ⅰ型PI3K的活性從而誘導(dǎo)自噬。另一方面，Ⅲ型PI3K是自噬空泡形成和空泡傳送到溶酶體所必需的，BECN1主要通過與Ⅲ型PI3K形成復(fù)合體來調(diào)節(jié)其他的Apg蛋白定位到自噬前體結(jié)構(gòu)中，從而調(diào)節(jié)自噬活性。由此可見

4、，BECN1、PTEN可能共同參與了自噬活性的調(diào)節(jié)。然而，迄今有關(guān)BECN1在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)情況尚未見文獻(xiàn)報道，BECN1與PTEN是否共同通過調(diào)節(jié)自噬活性從而在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮作用也不明確。 研究目的：在蛋白水平研究子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增殖癥以及正常子宮內(nèi)膜組織中BECN1、PTEN的表達(dá)，分析兩者間的相關(guān)性，以探討B(tài)ECN1、PTEN在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中的作用以及相互間的關(guān)系；分析子宮內(nèi)膜癌患者BEC

5、N1、PTEN的表達(dá)與手術(shù)病理分期、組織類型、細(xì)胞分化程度、肌層浸潤深度等臨床病理參數(shù)的相關(guān)性，以揭示其表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌中的臨床意義。 資料與方法：1、收集子宮切除的組織標(biāo)本128份。其中子宮內(nèi)膜癌79例，年齡分布：35～82歲，中位年齡57歲；子宮內(nèi)膜增殖癥34例，年齡分布：34～74歲，中位年齡45歲；收集同期因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)的正常增生期子宮內(nèi)膜15例作為對照，年齡分布：39～56歲，中位年齡46歲。2、記錄全部子宮內(nèi)

6、膜癌病例的臨床病理參數(shù)，包括年齡、手術(shù)病理分期、組織類型、細(xì)胞分化程度、肌層浸潤深度、宮頸侵犯等結(jié)果。3、采用免疫組織化學(xué)法分別測定BECN1、PTEN蛋白在子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增殖癥以及正常子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)，并以Sa1vesen法對實驗結(jié)果進(jìn)行半定量統(tǒng)計分析。并將其與臨床病理參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。4、所有數(shù)據(jù)采用SPSS10.0軟件包分析。 結(jié)果：1、BECN1蛋白的表達(dá)情況：BECN1在正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜增殖癥、子

7、宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)率逐漸下降，差異有顯著性(χ2=42.318，P=0.000)。正常子宮內(nèi)膜BECN1表達(dá)陰性率顯著低于子宮內(nèi)膜增殖癥及子宮內(nèi)膜癌。2、BECN1表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理參數(shù)間的關(guān)系：BECN1表達(dá)強(qiáng)度與細(xì)胞分化(P=0.032)、組織學(xué)類型(P=0.010)相關(guān)，與年齡(P=0.301)，手術(shù)病理分期(P=0.889)，肌層浸潤深度(P=0.495)以及宮頸侵犯(P=0.321)無關(guān)。3、PTEN蛋白的表達(dá)及其與子

8、宮內(nèi)膜癌臨床病理參數(shù)間的關(guān)系：PTEN在正常子宮內(nèi)膜組織、子宮內(nèi)膜增殖癥、子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)率逐漸下降，差異有顯著性(χ2=31.746，P=0.000)。子宮內(nèi)膜癌組織中PTEN表達(dá)陰性率顯著高于子宮內(nèi)膜增殖癥及正常子宮內(nèi)膜。PTEN蛋白表達(dá)與細(xì)胞分化程度(P=0.024)、組織學(xué)類型(P=0.048)以及肌層浸潤深度(P=0.029)有關(guān)，而與年齡(P=0.379)，手術(shù)病理分期(P=0.263)以及宮頸侵犯(P=0.373)無

9、關(guān)。4、BECN1與PTEN表達(dá)的相關(guān)性：在79例子宮內(nèi)膜癌組織中，BECN1與PTEN表達(dá)強(qiáng)度之間存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.816，P=0.000)。 結(jié)論：1、從正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增殖癥到子宮內(nèi)膜樣腺癌，BECN1蛋白以及PTEN蛋白表達(dá)逐漸下降，提示BECN1、PTEN在子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生過程中可能起著一定的作用。2、BECN1蛋白表達(dá)強(qiáng)度與細(xì)胞分化程度以及腫瘤病理類型相關(guān)，提示BECN1蛋白表達(dá)可能與子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)