抗老年癡呆新藥的作用及其分子機(jī)制.pdf

1、老年癡呆突出表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶功能障礙，因其病因復(fù)雜，目前仍無(wú)將其治愈的藥物；因此，大量的科研工作者和藥物公司都在致力于尋找治療老年癡呆癥的有效藥物。大量研究表明多個(gè)靶點(diǎn)參與了與老年癡呆相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。我們相關(guān)的工作主要是研究膽堿酯酶抑制劑的新型多功能二聚體bis-cognitins及神經(jīng)肽apelin對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)作用及相關(guān)的分子機(jī)制，期望為尋找抗老年癡呆的新藥提供新的支持。本研究包括二部分。
　　 第一部分、多功能二聚體

2、Bis-cognitins對(duì)東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷的改善作用
　　 研究表明由單體tacrine衍生出的新型多功能二聚體Bis(3)-cognitin (B3C)及Bis(7)-cognitin (B7C)具有治療老年癡呆癥的潛在價(jià)值。本研究主要是在小鼠的整體動(dòng)物模型中研究B3C和B7C是否能反轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶損傷。在小鼠的水迷宮和新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中，東莨菪堿(0.1-0.6 mg/kg)能劑量依賴(lài)的損傷小鼠的學(xué)習(xí)記憶

3、能力。在小鼠的腹腔共注射tacrine (8-12μmol/kg)、B3C(1.5-2.5μmol/kg)或者B7C (0.4-0.6μmol/kg)能夠顯著削弱東莨菪堿誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶的損傷。其中，B3C和B7C的效價(jià)要比tacrine強(qiáng)5-20倍。該結(jié)果進(jìn)一步表明B3C和B7C很可能成為治療老年癡呆癥的潛在藥物。
　　 第二部分、神經(jīng)肽apelin在學(xué)習(xí)記憶中的功能研究
　　 神經(jīng)肽apelin是APJ受體的內(nèi)源性配體

4、。Apelin受體在中樞有著廣泛的分布，包括海馬( hippocampus)，而海馬是一個(gè)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦區(qū)：這暗示著apelin/APJ系統(tǒng)可能參與了學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)。本研究主要是在小鼠的新物體識(shí)別模型中研究apelin對(duì)學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)作用，并研究了相關(guān)的機(jī)制。我們的結(jié)果表明側(cè)腦室注射apelin能劑量依賴(lài)的抑制小鼠長(zhǎng)期記憶功能。海馬微注射apelin也能劑量依賴(lài)的抑制小鼠的長(zhǎng)期記憶。Westem blotting分析apelin