肺泡蛋白沉積癥患者臨床分析及粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子自身抗體臨床意義研究.pdf

1、研究背景及目的：
　　肺泡蛋白沉積癥（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是肺泡表面活性物質(zhì)體內(nèi)代謝失衡引起的一種綜合癥，以肺泡內(nèi)過碘酸雪夫氏（periodic-acid Schiff， PAS）染色陽性磷脂蛋白類物質(zhì)的不斷沉積為特征，影響肺內(nèi)氣體交換，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。起病隱匿，易延誤診斷。臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為進行性呼吸困難，有10–30％病人無癥狀。通常根據(jù)發(fā)病機制的不同將PAP分為三

2、類：先天性（congenital），特發(fā)性（idiopathic）和繼發(fā)性（secondary）。先天性 PAP（congenital PAP，CPAP）由基因突變所致。繼發(fā)性PAP（secondary PAP，SPAP）與暴露因素或系統(tǒng)疾病等繼發(fā)因素有關(guān)。特發(fā)性PAP（idiopathic PAP，IPAP）患者體內(nèi)都有粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子自身抗體（granulocyte-macrophage colony stimulating

3、 factor autoantibodies，GMAbs）的異常升高， SPAP及CPAP體內(nèi)GMAbs不升高。目前PAP的診斷沒有統(tǒng)一的指南可供參考，國內(nèi)PAP研究以病例報道多見，大樣本的臨床資料分析少見，SPAP的病例報道罕見，沒有關(guān)于SPAP臨床特征、繼發(fā)因素及治療預(yù)后的系統(tǒng)分析。
　　PAP體內(nèi)GMAbs的研究有重要的臨床意義。（1）血清GMAbs可以作為IPAP的診斷指標(biāo)，有較高的特異性及敏感性。（2）血清GMAbs的測

4、定是鑒別IPAP與CPAP和SPAP的最重要方法。（3）血清GMAbs水平可以預(yù)測GM-CSF治療的臨床療效。目前沒有用于診斷IPAP的血清GMAbs的統(tǒng)一檢測方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，GMAbs測定在PAP病因及發(fā)病機制，監(jiān)測疾病活動性，反映疾病嚴(yán)重性，預(yù)測或監(jiān)測治療反應(yīng)及判斷預(yù)后等方面的意義都不明確，國內(nèi)GMAbs的臨床研究罕見，未見治療前后血清及支氣管肺泡灌洗液（bronchoavleolar lavage fluid， BALF）中GMA

5、bs的研究。
　　PAP治療目前方法比較局限，全肺灌洗（whole lung lavage，WLL）目前作為 PAP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，大多數(shù)患者需要重復(fù)灌洗，部分患者灌洗無效。目前暫無明確指南關(guān)于PAP病人給予WLL的治療指征。WLL是對癥治療，不能根治 PAP，且可能出現(xiàn)嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。因此大樣本的評價 WLL治療的效果、并發(fā)癥、安全性有重要的臨床意義。
　　基于以上PAP研究現(xiàn)狀，本研究首先以大樣本的PAP患者為研究對象

6、，研究血清及BALF中的GMAbs抗體的臨床意義；然后總結(jié)本院5例SPAP患者并文獻回顧，分析了163例SPAP患者的臨床特征、繼發(fā)因素及治療預(yù)后；再通過分析本院39例IPAP患者的臨床特征，探討雙側(cè)全肺灌洗（bilateral whole lung lavage，BWLL）治療IPAP的臨床療效及安全性,該研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)并獲得所有參與者簽署的書面知情同意書。
　　第一部肺泡蛋白沉積癥患者粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子自身抗

7、體的臨床意義研究
　　目的：1.探索PAP患者體內(nèi)GMAbs在其診斷、分類方面的臨床意義2.探索BWLL治療對PAP發(fā)病基礎(chǔ)的影響。3.探索GMAbs在評估PAP疾病嚴(yán)重性中的作用。
　　方法：
　　1. ELISA法檢測PAP組（45例）、疾病對照（disease control，DC）組（24例）及健康對照（health control，HC）組（50例）血清中GMAbs水平，用受試者工作特征曲線（receiver

8、 operating characteristic curve，ROC曲線）分析血清GMAbs診斷 PAP的敏感性及特異性，確立了PAP診斷的臨界值（cut-off，CO值）。
　　2. ELISA檢測20例次PAP組BWLL治療前、治療后7天血清GMAbs的水平，對比治療前后變化。
　　3. ELISA檢測PAP組（26例）及HC組（20例）BALF，對比PAP組及HC組BALF中GMAbs的差異。評估BALF及血清GMA

9、bs與反映PAP疾病嚴(yán)重性各臨床指標(biāo)的相關(guān)性。
　　結(jié)果：
　　1．PAP、DC及HC三組患者血清GMAbs水平存在顯著差異性（F=44.19， P=0.00），PAP組顯著高于DC組患者和HC組（P=0.00），DC組與HC組無差異（p=0.94）。ELISA法檢測血清GMAbs診斷PAP的CO值為光密度（opticaldensity， OD）0.049，檢測PAP的敏感性為87.8％，特異性為100％，DC及HC組無一例

10、陽性，以此CO值5例PAP血清GMAbs陰性，診斷為SPAP。
　　2．20例次的BWLL前后血清GMAbs水平對比，灌洗前血清GMAbs OD值為0.765±0.828，灌洗后7d為0.646±0.592，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.21）。
　　3．PAP組BALF中GMAbs水平（OD值0.402±0.496）明顯高于HC組（OD值0.012±0.006），p=0.00。血清GMAbs水平與年齡、診斷前癥狀持續(xù)時間、血常

11、規(guī)及肺功能，動脈血氣各指標(biāo)無明顯相關(guān)性。BALF中GMAbs水平與動脈氧分壓（PaO2）（r=-0.734，p=0.007）、肺泡動脈氧分壓差（P(A–a) O2）（r=0.773， p=0.001）、肺一氧化碳彌散量（DLCO）（r=-0.712，p=0.033）有明顯的相關(guān)性。
　　結(jié)論：
　　1）血清GMAbs診斷PAP的方法簡單、可靠性高，對PAP臨床分類有重要意義，應(yīng)作為臨床診斷PAP的一種血清學(xué)指標(biāo)。
　　

12、2）血清GMAbs在PAP灌洗治療前后無明顯改變，提示灌洗不能使PAP改變發(fā)病基礎(chǔ)。
　　3）BALF中GMAbs水平可作為反映疾病嚴(yán)重性的指標(biāo)之一。
　　第二部分163例繼發(fā)性肺泡蛋白沉積癥患者臨床特征分析
　　目的：探討SPAP患者臨床特征、繼發(fā)因素、治療及效果。
　　方法：收集2011年3月至2013年3月廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治5例SPAP并回顧國內(nèi)外文獻中158例，共分析163例SPAP的臨床

13、資料。
　　結(jié)果：163例SPAP患者男女比1.05:1，診斷前3天-5年（中位數(shù)3個月）出現(xiàn)癥狀，診斷年齡42歲。103例癥狀描述完整者示進行性氣促66例（64.1％）、咳嗽54例（52.4％），咳痰21例（20.4％），伴發(fā)熱38例（36.9％）。肺部體征不明顯。98例胸部影像資料完整者示58例（59.2％）呈現(xiàn)雙肺彌漫分布的磨玻璃樣不透明影，10例（10.2％）“地圖征”，28例（28.6％）“鋪路石征”，28例（28.6％

14、）肺間質(zhì)浸潤。114例資料完整者示確診方法開胸肺活檢（open lung biopsy，OLB）為30例（26.3％），尸檢22例（19.3％），經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy， TBLB）15例（13.2％），BAL18例（15.8％）。繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病的占44.7％（72/161）、感染22.3％（36/161）、暴露14.3％（23/161）、免疫系統(tǒng)相關(guān)9.3％（15/161）、血液系統(tǒng)外

15、惡性腫瘤5％（8/161），藥物相關(guān)3.1％（5/161），其它繼發(fā)因素2例。合并肺部感染33例，繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病者20例（60.6％）合并肺部感染。91例治療及預(yù)后資料完整者示50例（55.0％）治療有效，40例針對繼發(fā)因素及對癥治療，14例（35％）有效；51例明確診斷后針對繼發(fā)因素治療同時聯(lián)合全肺灌洗，36例（70.6％）有效，兩者對比治療效果差異顯著（χ2=9.99，P≤0.05）。繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病者治療有效率低于其他繼發(fā)因

16、素相關(guān)者（有效率分別為26.5％和87.5％，χ2=32.10，P≤0.05）。
　　結(jié)論： SPAP臨床表現(xiàn)及體征無特異性，PAP的典型影像學(xué)特征比較少見。血液系統(tǒng)疾病是SPAP的最常見的致病因素。SPAP總的治療效果差，繼發(fā)于血液系統(tǒng)疾病者治療效果最差，針對基礎(chǔ)疾病治療聯(lián)合全肺灌洗可提高有效率。
　　第三部分39例特發(fā)性肺泡蛋白沉積癥患者臨床特征及全肺灌洗療效分析
　　目的：探討IPAP患者臨床特征，評價雙側(cè)全肺灌

17、洗療效及安全性。
　　方法：回顧性分析2010年3月至2013年3月廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的39例確診IPAP患者，分析其臨床特征，觀察雙側(cè)全肺灌洗治療療效及安全性。
　　結(jié)果：39例IPAP患者男女比2.25:1，診斷前癥狀持續(xù)3天-10年（中位數(shù)7個月），診斷年齡中位數(shù)41歲。32例（82.1％）患者有進行性加重的氣促,伴或不伴咳嗽、咳痰，4例以咳嗽咳痰為主要表現(xiàn)，2例以胸悶為主要表現(xiàn),1例以發(fā)熱胸痛為主要表

18、現(xiàn)。35例PAP胸部CT示32例（91.4％）有兩肺彌漫多發(fā)網(wǎng)格狀磨玻璃樣改變，3例（8.6％）病灶分布不均，32例（91.4％）可見“地圖征”，33例（94.3％）形成“鋪路石征”。39例患者經(jīng)支氣管鏡檢查并活檢，病理證實PAP。39例患者血清GMAbs為陽性。明確診斷后根據(jù)病情需要，31例患者共進行48例次BWLL，全部患者癥狀有明顯改善，治療前后MMRC評分、PaO2、動脈血氧飽和度（SaO2）、DLCO差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p=0.

19、00），79.6％（35/44）患者胸部CT改善明顯。3例次（6.25％）出現(xiàn)術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥，其中1例灌洗時出現(xiàn)氣胸，1例心率過緩，1例灌洗后發(fā)熱。隨訪時間（3~53）個月，隨訪期內(nèi)75％（36/48）患者灌洗后無復(fù)發(fā)征象，4-52個月不復(fù)發(fā)（中位數(shù)22個月），25％（12/48）患者復(fù)發(fā)，2-43個月有效（中位數(shù)6個月）。
　　結(jié)論：IPAP以進行性氣促為主要表現(xiàn)，胸部影像主要表現(xiàn)為“鋪路石征”及“地圖征”。經(jīng)支氣管鏡肺活檢是主