創(chuàng)傷后迷走神經(jīng)功能的變化及其對傷后炎癥反應(yīng)的影響.pdf

1、嚴(yán)重創(chuàng)傷是40歲以下人群的主要死亡原因。重型顱腦外傷和失血性休克常導(dǎo)致傷后早期死亡，而晚期死亡則主要是由于出現(xiàn)繼發(fā)性腦損害、膿毒癥以及多器官功能衰竭(multipleorgansfailure，MOF)等嚴(yán)重并發(fā)癥。創(chuàng)傷后機體合成大量炎癥介質(zhì)引起過度的炎癥反應(yīng)，這是導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)和多臟器功能不全綜合征(multipleorgansdysfunc

2、tionsyndrome，MODS)的重要原因素。 創(chuàng)傷后機體的炎癥因子水平和損傷程度密切相關(guān)。例如，在急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)和胸部創(chuàng)傷患者的支氣管肺泡灌洗液，以及SIRS患者的血漿中均發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)-a，白介素(IL)-1β和IL-8水平明顯增高。另外，血清IL-6濃度與損傷嚴(yán)重度評分(iniuryseverityscore，ISS)關(guān)系密切

3、，它還可以預(yù)示MODS、ARDS和膿毒癥的發(fā)生率以及愈后。除了促炎細胞因子，傷后機體也會合成大量的抗炎介質(zhì)以阻止促炎介質(zhì)引起的組織損傷。但是，過度的抗炎反應(yīng)常導(dǎo)致創(chuàng)傷后免疫抑制，將會增加嚴(yán)重感染及膿毒癥的發(fā)生機率。此種免疫狀態(tài)被稱為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome，CARS)。這種雙向免疫反應(yīng)之間的失衡可能是引起傷后繼發(fā)性組織損傷和膿毒癥發(fā)生機率增加的重要原

4、因。因此，對創(chuàng)傷患者進行早期干預(yù)，抑制細胞因子的大量合成及釋放，幫助機體達到SIRS和CARS之間的最佳平衡，應(yīng)該能夠減輕組織損傷，降低患者的感染機率。 許多研究提示迷走神經(jīng)張力降低與膿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病嚴(yán)重性增加呈反比。炎性細胞因子在這些疾病的進程中有著重要的作用，由此我們推測嚴(yán)重創(chuàng)傷后出現(xiàn)的過度炎癥反應(yīng)可能也與迷走神經(jīng)張力降低有關(guān)，是后者促使?jié)撛诘难装Y反應(yīng)持續(xù)擴大導(dǎo)致病情逐漸惡化。提高迷走神經(jīng)張力應(yīng)該對創(chuàng)

5、傷患者有一定的益處。 膽堿能抗炎通路為我們的這個猜測提供了一個重要的理論依據(jù)。迷走神經(jīng)釋放的乙酰膽堿與組織巨噬細胞膜表面的α7-煙堿樣乙酰膽堿受體(α7-nAchR)結(jié)合后可以抑制循環(huán)TNF-α的合成。給動物注射煙堿或乙酰膽堿等α7-nAchR激動劑，或電刺激迷走神經(jīng)均可以顯著降低大鼠血清TNF-α的濃度；而應(yīng)用基因技術(shù)使大鼠不表達α7-nAchR，或行迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的大鼠，在注射內(nèi)毒素后均表現(xiàn)出過度的炎癥反應(yīng)，血清TNF-α

6、極度升高，而此時再對α7-nAchR基因敲除大鼠進行迷走神經(jīng)電刺激則不能抑制細胞因子的合成。有研究提示配體與α7-nAchR結(jié)合后將會抑制核因子(NF)-κB的核轉(zhuǎn)位，目前已發(fā)現(xiàn)在許多炎性介質(zhì)基因的上游均有NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合區(qū)域，因此膽堿能抗炎通路可能具有廣譜的抗炎效應(yīng)。實際上刺激迷走神經(jīng)或給予α7-nAChR激動劑不僅可以抑制TNF的合成，還包括IL-1，IL-6，IL-8和高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)等多種重要的炎性

7、細胞因子。 提高迷走神經(jīng)張力有可能成為預(yù)防或控制創(chuàng)傷后過度炎癥反應(yīng)的一種方法。大量的研究證明針灸某些特定的穴位可以增加胃腸道蠕動，胃酸分泌，減緩心率，對抗脂多糖(LPS)引起的發(fā)熱。這些結(jié)果都提示針灸對自主神經(jīng)系統(tǒng)有一定的調(diào)控作用，包括提高迷走神經(jīng)張力，那么它在理論上就有可能通過膽堿能抗炎通路抑制炎性反應(yīng)。因此，本研究首先對不同傷情的創(chuàng)傷患者進行心率變異性(heartratevariability，HRV)分析以明確傷后自主神經(jīng)

8、特別是迷走神經(jīng)功能的變化情況；隨后通過針灸刺激足三里和內(nèi)關(guān)兩個穴位，檢測刺激前后HRV和血清促炎細胞因子(IL-6及TNF-α)濃度的變化，觀察迷走神經(jīng)張力是否得到有效提升，以及這種改變是否可以抑制傷后炎癥反應(yīng)。實驗內(nèi)容和結(jié)果主要包括兩個方面： 1、應(yīng)用HRV頻域分析觀察創(chuàng)傷患者傷后自主神經(jīng)功能的變化情況。創(chuàng)傷患者依照ISS評分分為輕傷、重傷和嚴(yán)重傷三組，分別收集傷后第1天、第7天和第14天上午8點至10點問的心電圖資料，選取其

9、中5分鐘的無干擾、無早搏的心電圖數(shù)據(jù)，應(yīng)用頻域分析法進行短時程HRV分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷患者傷后早期HRV的低頻功率(low-frequency，LF)、高頻功率(high-frequency，HF)均明顯降低；但LF/HF卻明顯升高。提示傷后早期自主神經(jīng)功能明顯改變，即交感神經(jīng)興奮性增高，迷走神經(jīng)興奮性降低。損傷越嚴(yán)重，這種改變越明顯。隨著病情的緩解，LF、HF逐漸升高，LF/HF逐漸降低，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)之間的平衡逐漸恢復(fù)。文獻

10、報道ISS評分越高的患者，其血清促炎因子濃度越高，發(fā)生SIRS、MODS的機率也越大。因此迷走神經(jīng)功能降低可能是傷后出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)的重要原因：即迷走神經(jīng)功能降低使膽堿能抗炎通路的作用受到限制，炎癥反應(yīng)因此不斷擴大。這也提示提升迷走神經(jīng)張力可能會對創(chuàng)傷患者的病情進展產(chǎn)生有利影響。 2、應(yīng)用HRV頻域分析觀察針灸對創(chuàng)傷患者自主神經(jīng)功能的調(diào)整作用，同時通過ELISA檢測血清TNF-a和IL-6濃度變化，觀察針灸對迷走神經(jīng)的興奮效果，

11、以及這種興奮方式對炎癥反應(yīng)的影響，評估針灸是否能夠有效興奮膽堿能抗炎通路。選取ISS評分＞16分的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者隨機分為3組：針灸組、假針灸組和對照組。針灸穴位分別為內(nèi)關(guān)穴和足三里穴。針灸治療從傷后第1天持續(xù)至傷后第7天，每同2次，每次持續(xù)30min。假針灸組患者進針點選擇在穴位旁1.5cm，避開其他穴位。對照組除不進行針灸治療外，其余治療措施同其他兩組。分別收集3組患者刺激前、后的心電圖資料進行HRV分析，同時留取適量的血液標(biāo)本檢測血清

12、TNF-α和IL-6濃度。我們發(fā)現(xiàn)針灸治療可以顯著提升針灸組患者HFnu，降低LF/HF，同時血清細胞因子濃度也有顯著降低，而非穴位針灸對HRV和血清細胞因子濃度無明顯影響。我們同時也觀察到針灸組患者血清TNF-α和IL-6濃度在整個治療期間均顯著低于另外兩組患者。在實驗期間，假針灸組患者和對照組患者的細胞因子濃度均出現(xiàn)一峰值，而針灸組患者則呈現(xiàn)出持續(xù)降低的趨勢。結(jié)果說明針灸足三里和內(nèi)關(guān)兩個穴位可以顯著提高創(chuàng)傷患者的迷走神經(jīng)張力，有效激

13、活膽堿能抗炎通路，抑制循環(huán)TNF-α和IL-6的合成。 綜上所述，本試驗通過HRV分析、ELISA檢測血清細胞因子，觀察到創(chuàng)傷患者傷后迷走神經(jīng)功能出現(xiàn)明顯的下降，并且這種變化與損傷嚴(yán)重程度一致；通過針灸這種方式可以顯著提升迷走神經(jīng)張力，抑制循環(huán)TNF-α和IL-6的釋放。這些結(jié)果說明迷走神經(jīng)張力降低是嚴(yán)重創(chuàng)傷后的一項重要變化，它可能促使了傷后過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生；提高迷走神經(jīng)張力可以有效抑制傷后過度炎癥反應(yīng)。同時也說明了針灸是一種