核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略

1、1,,核苷類藥物抗乙肝病毒轉(zhuǎn)換治療策略,2,演講內(nèi)容,,為什么要換藥？,應(yīng)換什么藥物？,什么時(shí)間換藥？,3,演講內(nèi)容,,為什么要換藥？,應(yīng)換什么藥物？,什么時(shí)間換藥？,4,我們是否遵循了優(yōu)選的策略？,2009 AASLD 指南由于長期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009 EASL指南ETV和TDF由于其是強(qiáng)效病毒抑制劑，且對(duì)耐

2、藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強(qiáng)效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價(jià)廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率具有最理想耐藥數(shù)據(jù)的最強(qiáng)效抑制病毒作用的藥物，即TDF和ETV應(yīng)作為一線抗病毒藥物使用,我們是否遵循了一線選藥的原則？,6,為什么要換藥？,,初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案,7,為什么要換藥

3、？,,初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案,8,初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物,,LAM是第一個(gè)上市的抗乙肝病毒核苷類藥物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用著LAM，中國仍然有大量患者繼續(xù)初始使用LAM，而歐美和日本肝病學(xué)會(huì)指南均把LAM和ADV確定為非一線藥物。中國現(xiàn)狀與發(fā)達(dá)國家有同亦有別：相同：在沒有抑制病毒更強(qiáng)、耐藥率更低的藥物時(shí)使用拉米夫定區(qū)別：地區(qū)發(fā)展不平衡，經(jīng)

4、濟(jì)條件決定了必須繼續(xù)首選拉米夫定患者不知曉，醫(yī)生主導(dǎo)下單用LMV或ADV很多地區(qū)初始聯(lián)合使用LAM和ADV,9,為什么要換藥？,,初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案,10,某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高,11,治療48周病毒學(xué)應(yīng)答不佳率很高,,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50

5、):644-647,12,24周HBV DNA<3log，2年耐藥率依然較高,,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91.,13,早期應(yīng)答不佳后續(xù)耐藥危險(xiǎn)很高,,,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,14,Yun Fan LiawReviewAntiviral Therapy.2009,,

6、,“研究表明，核苷類藥物治療早期應(yīng)答不佳者，存在潛在的耐藥危險(xiǎn)，需要在治療過程中調(diào)整治療方案，這對(duì)那些由于經(jīng)濟(jì)因素初治患者廣泛選擇拉米夫定的國家（或地區(qū)）來說尤其應(yīng)如此。”,應(yīng)答不佳者應(yīng)在治療中調(diào)整治療方案,,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,15,某些核苷類藥物治療后應(yīng)答不佳的比例較高某些核苷類藥物治療后耐藥發(fā)生的比例較高,16,,1. Locarnini S. Hepatol

7、 Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hep

8、atology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copen

9、hagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT?2,3,ADV?1,TDF§4,§ 第72周時(shí)HBV DNA ≥400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; ? 初治HBeAg (+) ; ? 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得,,,第3年,1.2

10、%,–,55%,11%,第4年,1.2%,–,–,71%,18%,,第2年,<1%,0%§,46%,3%,25%,第1年,<1%,0%,23%,0%,5%,第5年,–,–,80%,29%,1.2%,,第6年,–,–,–,–,,–,1.2%,用藥5年后80%的極高耐藥率令人擔(dān)憂,,?,?,?,耐藥可抵消抗病毒治療的長期獲益,17,13%,0 6 12 18 24

11、 30 36,月,安慰劑(n=215) YMDD變異(n=209)49%野生株(n=221),,18,耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426,,19,耐藥負(fù)擔(dān)不僅僅是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),治療相關(guān)的交通、誤工、誤餐等其他費(fèi)用,多次或反復(fù)出現(xiàn)病毒學(xué)或生化學(xué)反彈，可導(dǎo)致疾病進(jìn)展,耐藥患者產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)增加，超過病情長期穩(wěn)定者,除直接經(jīng)濟(jì)成本以外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),疾病進(jìn)展

12、,心理負(fù)擔(dān),48. 繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426,,繆曉輝 中國實(shí)用內(nèi)科雜志 2011, 31(6):424-426,20,為什么要換藥？,,初治選擇了高耐藥或低效核苷類藥物某些核苷類藥物的負(fù)面效果逐漸顯現(xiàn)其他因素推動(dòng)調(diào)整方案,21,其他因素推動(dòng)調(diào)整方案,,中國《慢性乙型肝炎防治指南》解讀和宣傳帶來的效果中國各地區(qū)醫(yī)保政策發(fā)生了變化關(guān)鍵因素：在具有高效、低耐藥抗病毒藥物存在的前提下，LAM等高

13、耐藥率核苷類藥物給后續(xù)治療帶來很多困難，病人獲益逐年減少，很難實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的最終目標(biāo)!患者對(duì)藥物的了解和對(duì)耐藥的擔(dān)憂，希望接受更合適自己的治療方案,22,演講內(nèi)容,,為什么要換藥？,應(yīng)換什么藥物？,什么時(shí)間換藥？,23,各種核苷類藥物可以互換嗎？,,低耐藥和高耐藥核苷類藥物互換？核苷類和核苷酸類互換？Or，隨意互換？,24,ETV治療有效者轉(zhuǎn)換為LAM？,,,James Fungus,et al: Hepatology. 201

14、1;53:1148-1153,25,研究背景,,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,早期獲得理想的病毒抑制可以降低耐藥變異的危險(xiǎn)ETV強(qiáng)效低耐藥，理論上，一旦獲得病毒抑制，轉(zhuǎn)換為相對(duì)弱效的LAM當(dāng)可維持療效由于慢性乙型肝炎需要長期治療，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，“先強(qiáng)效后弱效”是一種選擇,26,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:11

15、48-1153,轉(zhuǎn)換治療后4、12、24、48、72、96周分別檢測HBV DNA和生化指標(biāo),27,結(jié)果出乎意料,,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,ETV-ETV組在所有觀察時(shí)間段維持療效，未發(fā)生耐藥變異ETV-LAM組在12-96周之間，有6例（6/25,34%）發(fā)生了病毒反彈，HBV DNA水平大于最低檢測限ETV-LAM組發(fā)生病毒反彈的6例中,有3例檢出耐LA

16、M突變位點(diǎn)，2例為M204I,1例為M204V結(jié)論：對(duì)ETV的早期理想應(yīng)答者轉(zhuǎn)換為LAM并不 能減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),,,,,再轉(zhuǎn)換為恩替卡韋？,28,耐LAM之后換ETV累積耐藥變異率高達(dá)51%,耐藥發(fā)生率（%）,43％,0％,16％,51%！,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006,,,29,LAM應(yīng)答不佳者轉(zhuǎn)換為LdT

17、？,,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,全球隨機(jī)、雙盲、多中心研究，中國有多家醫(yī)院參與,30,研究背景,,LdT的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示了其比LAM更強(qiáng)的抗乙肝病毒效果和更低的耐藥發(fā)生率本研究為Ⅲb研究，觀察LAM治療后HBV DNA仍在可檢測水平的患者轉(zhuǎn)換為LdT后的療效,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang

18、Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,31,研究設(shè)計(jì),,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,32,研究結(jié)果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,,,,33,研究結(jié)果,Rifeat Safadi,Qing Xie

19、.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,,,34,研究結(jié)果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,,,35,研究結(jié)果,,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,轉(zhuǎn)換組HBV DNA不可測率為46%，繼

20、續(xù)LAM組為31%治療52周時(shí)總治療失敗率，轉(zhuǎn)換LdT組為5%，繼續(xù)LAM組為20%LdT組發(fā)生治療失敗的病例均是使用LAM超過24周的患者治療失敗的原因與“基線”耐藥有關(guān)(5/6,83%),36,,,拉米夫定,阿德福韋,V84M/S85A,A181V/T,,V214A/Q215S,N236T,,恩替卡韋,S202I,,M250V,,替比夫定,恩曲他濱,M204V/I,,,,,L180M,,,Adapted from: Locar

21、nini S. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005Yuen M-F & Lai C-L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005; 3:489–494Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693,T184G/S,,,,,,,,,,,,,LAM和L

22、dt有一個(gè)共同耐藥位點(diǎn),37,結(jié) 論,,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,LAM治療應(yīng)答不佳者，在24周前轉(zhuǎn)換為LdT可能改善患者的結(jié)局LdT與LAM單藥序貫治療的作用有限，其他聯(lián)合治療措施可能是理想選擇,38,LAMr?ADVr?ETV vs LAM+ADV,,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,5

23、3:449-454,N=91(LAMr換用ADV后出現(xiàn)ADVr)LAM+ADV:41例ETV(1.0mg/d)：50例治療時(shí)間：12月HBV DNA檢測：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml),39,HBV DNA Reduction (log10 cp/ml),Months of Treatment,LAM+ADV（n=41）,ETV（n=50）,P<0.01,-1.49±1.78,-3.47

24、±2.13,兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治,,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,40,,,兩次單藥序貫治療效果遠(yuǎn)低于初治,41,不主張耐藥后的單藥序貫治療,,已有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明核苷類藥物單藥序貫并非理想的解決耐藥之策略大多數(shù)情況下，換藥，不是解決耐藥問題的理想策略,42,耐LAM之后換藥，累積耐藥率逐年上升,耐藥發(fā)生率（%）,43％,,0％,16％,,51%！,D

25、J.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 2006,,43,不正確的換藥思路,,高基因屏障的藥物換為高耐藥核苷類具有相同耐藥位點(diǎn)的核苷類藥物互換發(fā)生耐壓后單藥序貫,44,轉(zhuǎn)換治療方案需要慎重決定！,45,,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med,

26、 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MA

27、INTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,L

28、dT?2,3,ADV?1,TDF§4,§ 第72周時(shí)HBV DNA ≥400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; ? 初治HBeAg (+) ; ? 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得,,,第3年,1.2%,–,55%,11%,第4年,1.2%,–,–,71%,18%,,第2年,<1%,0%§

29、;,46%,3%,25%,第1年,<1%,0%,23%,0%,5%,第5年,–,–,80%,29%,1.2%,,第6年,–,–,–,–,,–,1.2%,高耐藥核苷類藥物何時(shí)發(fā)生耐藥？,,9個(gè)月?,6個(gè)月?,3個(gè)月?,,,46,演講內(nèi)容,,為什么要換藥？,應(yīng)換什么藥物？,什么時(shí)間換藥？,47,何時(shí)換藥,,確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥,48,何時(shí)換藥,,確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥

30、確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥,49,應(yīng)答不佳的定義EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,,50,基于路線圖的換藥時(shí)機(jī),Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,51,何時(shí)換藥,,確定為應(yīng)答不佳

31、時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥,,Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693,病毒學(xué)突破血清HBV DNA載量比治療后最低值回升大于1 log10,確認(rèn)為耐藥導(dǎo)致治療失敗,排除依從性差排除檢測誤差排除藥物因素,基因耐藥位點(diǎn)檢測,HBV DNA log10,,,,最低值,核苷類藥物治療,,,,,,,,,,,1

32、log10,時(shí)間,,,,病毒學(xué)突破,,,一旦確認(rèn)耐藥突變立即更改方案,確認(rèn)了嗎？,53,何時(shí)換藥,,確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥,54,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,?,44例慢性HBV感染者，LAM 100mg/d，至少治療6個(gè)月轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲

33、（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC,,55,轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV DNA水平與療效分析,,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,56,轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV DNA水平與療效分析,,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870

34、,57,病毒學(xué)應(yīng)答不佳者發(fā)生1例耐ETV,(a):7例轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV2.6- 4.0logcps/mL,(b):6例轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBV> 4.0logcps/mL,1例耐藥,,,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,58,結(jié) 論,,慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥

35、變異對(duì)于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,59,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年200

36、8年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個(gè)月羅氏Amplico HBV DNA最低檢測限：<2.6lg cps/mL觀察療效與病毒變異,?,60,轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,61,轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(轉(zhuǎn)氨酶),Fumitaka Susuki,et al

37、: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,62,暴露于拉米夫定的時(shí)間越長，耐藥變異越高“基線”時(shí)病毒載量越高，耐藥變異越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,,,轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(耐藥變異),63,結(jié) 論,,基線病毒載量越大，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐

38、藥發(fā)生率越高使用拉米夫定治療時(shí)間越長，轉(zhuǎn)換為ETV后抑制病毒復(fù)制的效果越差，耐藥發(fā)生率越高轉(zhuǎn)換時(shí)不存在LAM相關(guān)耐藥位點(diǎn)，是ETV治療有效（6個(gè)月內(nèi)HBV DNA降至不可測）的獨(dú)立預(yù)測因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,64,設(shè)計(jì)（來自日本ETV 2期臨床研究）： ETV-047方案：LA

39、M100mg，34例，治療24周 ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治療至少96周,,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,?,,,65,患者基線特征,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,66,,,HBV DNA<400cps/mL的比例,Tatsuya Ide, et al: He

40、patol Int, 2010;4:594-600,67,,,HBV DNA下降數(shù)和均數(shù),Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,,68,,ALT小于1倍上限的比例,,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,69,,,120周后E抗原血清轉(zhuǎn)換的比例,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4

41、:594-600,70,結(jié) 論,LAM治療后轉(zhuǎn)換為ETV，其HBV DNA達(dá)到不可測水平比例以及下降幅度，與ETV初治治療組相同HBV DNA不可測率由LAM治療24周時(shí)的21%，提高到轉(zhuǎn)換ETV24周的82%、96周的90%轉(zhuǎn)換治療后沒有發(fā)生耐藥變異本研究證實(shí)，LAM轉(zhuǎn)換為ETV可達(dá)到初治使用ETV的療效， 24周是重要的時(shí)間節(jié)點(diǎn),,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600

42、,71,資料和方法：患者27例，LAM治療3年以上，HBV DNA?2.6log /ml分為兩組：一組繼續(xù)LAM治療，另一組換為ETV治療治療時(shí)間：2年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough hepatitis，BTH）,?,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,72,Kentaro

43、 Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,患者流向圖,,LAM 100mg/d 治療>3年HBV DNA <2.6logcps/ml(n=27),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,LAM 100mg/d(n=15),ETV 0.5mg/d(n=12),由于副作用退出(n=1),終點(diǎn)病毒學(xué)突破生化學(xué)突破,隨訪時(shí)間(24±3月),73,轉(zhuǎn)換為ETV后2年沒

44、有病毒學(xué)突破,,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,74,,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4

45、. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韋 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIV

46、E PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM1,ETV*5,LdT?2,3,ADV?1,TDF§4,§ 第72周時(shí)HBV DNA ≥400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增

47、加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,6 * 耐藥的累積概率; ? 初治HBeAg (+) ; ? 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得,,,第3年,1.2%,–,55%,11%,第4年,1.2%,–,–,71%,18%,,第2年,<1%,0%§,46%,3%,25%,第1年,<1%,0%,23%,0%,5%,第5年,–,–,80%,29%,1.2%,,第6年,–,–,–,–,,

48、–,1.2%,部分核苷類藥物的耐藥發(fā)生率逐年上升,,?,?,?,75,數(shù)學(xué)推論,使用LAM 3年后不發(fā)生耐藥的比例： 100%﹣55%=45%3年未耐藥繼續(xù)用藥至5年時(shí)的耐藥可能性： 80%﹣45%=35%本研究發(fā)生病毒學(xué)突破的比例： 6÷15=40%,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,,

49、76,結(jié) 論,盡管有耐藥突變，但是兩組均沒有發(fā)生肝炎突破（break-through hepatitis，BTH）繼續(xù)LAM治療組，2年后病毒學(xué)突破為6/15（40%），轉(zhuǎn)換為ETV組為0病例數(shù)少,需要擴(kuò)大樣本量推論：LAM治療后3年，即使沒有發(fā)生耐藥突 變，轉(zhuǎn)換為ETV也是有必要的,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,

50、,77,何時(shí)換藥,,確定為應(yīng)答不佳時(shí)換藥確定為病毒耐藥時(shí)換藥維持療效的情況下?lián)Q藥根據(jù)療效預(yù)測時(shí)間換藥,78,24周是預(yù)測和調(diào)整抗病毒治療方案的理想時(shí)間點(diǎn),Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,79,24周HBV DNA<300cps/mL耐藥發(fā)生率低,,,80,24周HBV DNA<300cps/mL仍有較高耐藥,,,Yun-Fan Liao:Antiviral T