藥物代謝動(dòng)力學(xué)培訓(xùn)

1、1,,藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics,,2,Definition,3,藥物顆粒,胃腸道,肝,,,,,,,溶解,,膽汁,,糞便,,,,,,,吸收途徑：胃腸，舌下，直腸，眼，鼻粘膜，肺泡，皮膚等。,,,,,,生物效應(yīng),,,排泄,,代謝 （滅活，活化）,（尿、膽汁等）,（腎小管、肝腸循環(huán)）,分布,,,體外,作用部位,代謝產(chǎn)物,,,,,吸收,4,第 一 節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),Drug Transpo

2、rt,第三章,5,一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：,6,1．簡單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)： 順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比無飽和性無競爭性抑制效應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),非離解型藥物的多少取決于藥物的pKa和體液的pH,弱酸類藥物,pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH 值。,

3、,弱堿類藥物,9,,例：某弱酸性藥物 pKa=5.4,分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）,,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,,[HA]1,,,[A-]100 101,[HA]1,[A-]0.0001 1.0001,,,,,,10,弱酸性藥物在酸性體液中，解離

4、度小，非解離型藥物多，脂溶性高,在脂質(zhì)層中濃度高,故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)慢。弱堿性藥物則相反。,結(jié)論,11,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,12,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的脂溶擴(kuò)散，但是絕大多數(shù)藥物都有一定的解離度的，解離度大了，就不易溶解在脂質(zhì)膜中進(jìn)而通過，形成所謂的離子障。而藥物的PKA和所在環(huán)境的PH將最終影響藥物的解離度

5、。苯巴比妥是酸性藥物，在PH偏低的一側(cè)解離度小，容易通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)至另一側(cè)；相反，在PH較高的一側(cè)，由于解離度大，不容易通過。苯巴比妥通過尿液排出，所以可以通過堿化血液和尿液來增加排泄以解毒。急性中毒解救原則為：清除毒物（洗胃或灌腸）；維持血壓、呼吸和體溫，以及堿化血液尿液。,13,腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8Å（=10?10m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過,2.

6、濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，借助兩側(cè)的流體靜壓或滲透壓被水帶到低壓側(cè)的擴(kuò)散過程,14,3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性,15,4．易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特

7、異性載體如：葡萄糖 紅細(xì)胞 甲氨喋呤 白細(xì)胞順濃度梯度，不耗能,,,,通透酶,通透酶,16,5．膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis),利用膜的流動(dòng)性可將某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)胞飲(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.,17,,,,,,,,,,簡單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,18,區(qū)別,,濃度差 能量 載體 飽和性

8、 競爭性,,,簡單擴(kuò)散,異化擴(kuò)散,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),順 不需要 不需要 無 無,順 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,19,第 二 節(jié)藥物的體內(nèi)過程Absorption, Distribution, Metab

9、olism and Excretion,第三章,20,1．吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富,主要在小腸,21,經(jīng)消化道給藥吸收途徑示意圖,口腔粘膜 胃粘膜 門靜脈 腸粘膜 直腸粘膜,膽管,肝腸循環(huán),

10、門靜脈,肝,血液循環(huán),,,,,,,,,22,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位檢測部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測部位,門靜脈,首過消除(First pass eliminaiton),23,(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),24,25,(4) 呼吸

11、道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ),(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。,26,影響藥物吸收的因素,藥物理化性質(zhì):水溶性,脂溶性,pH首過效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）：硝酸甘油 阿司匹林吸收環(huán)境:胃排空時(shí)間,腸蠕動(dòng)快慢,內(nèi)容物

12、等藥物劑型或制劑:片劑<膠囊<散劑<混懸劑<水溶劑,27,2. 分布 (Distribution),藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位,28,結(jié)合型藥物：分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，為暫時(shí)儲(chǔ)存形式藥物 游離型藥物：分子量小，易轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生藥理活性。研究意義：從血漿蛋白結(jié)合率了解藥物在體內(nèi)分布情況，指導(dǎo)臨床用藥。,,,血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein bi

13、nding),（藥物之間相互作用）,29,組織通透性(生理屏障),血腦屏障(blood-brain barrier):血漿與腦脊液間的屏障胎盤屏障(placental barrier):胎盤絨毛與子宮間的屏障血眼屏障(blood-eye barrier):血液與房水,晶狀體,玻璃體間的屏障,30,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),在腦細(xì)胞血管上連續(xù)覆蓋內(nèi)皮細(xì)胞膜，從而阻止了各種物質(zhì)由血入腦，以保護(hù)腦組

14、織，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。,大分子、脂溶度低、DP不能通過也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)可變：炎癥時(shí)，通透性↑,,31,藥物若用來治療腦部疾?。X缺血，腦栓塞），如何促進(jìn)藥物進(jìn)入BBB，達(dá)到靶部位？,,32,思路,由內(nèi)皮細(xì)胞緊密覆蓋，則可使用脂溶性藥物，另外體積小的藥物可以通過BBB，納米級(jí)藥物。對(duì)藥物進(jìn)行表面修飾。一方面抑制腦部外排系統(tǒng)的作用；另外可以打開內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，從而使藥物進(jìn)入腦部 eg:包衣,33,代謝,,生物轉(zhuǎn)

15、化,,藥理活性改變,,,,滅活,活化,,,活性轉(zhuǎn)化為無活性,無活性轉(zhuǎn)化為活性,3. 代謝（Metabolism）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,,藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。,,華法林,貝諾酯,34,I期反應(yīng)（Phase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物,步

16、驟：分兩步反應(yīng),35,代 謝,,,I期,II期,,排泄,36,混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450,與CO結(jié)合后吸收主峰在450nm處而得名.,,藥物氧化代謝 (Oxidation),,藥物代謝主要酶系,37,藥酶誘導(dǎo) (Induction)：使肝藥酶合成加速活性增強(qiáng)。如：苯巴比妥、利福平,藥物對(duì)酶系活性的影響,,,38,,藥酶抑制 (Inhibition)：氯霉

17、素、異煙肼等,,,,,,,,,,,,,,血漿濃度,服藥日期,,,苯妥英,氯霉素,39,4. 排泄 (Excretion)： 藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過程。,腎臟（主要）膽汁（肝腸循環(huán)）皮膚唾液乳汁等,途徑,40,因藥物在體內(nèi)的消除(代謝和排泄)決定著藥物作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間,故肝腎功能可影響藥物消除及藥物作用,用藥時(shí)應(yīng)注意病人的肝腎功能情況。,41,練習(xí)：以下情況分別屬于哪一個(gè)過程,抗酸藥（如氫氧化鋁）與四

18、環(huán)素同服，可形成難溶性配合物，影響療效。阿司匹林血漿蛋白結(jié)合率高，與抗凝藥（華法林）合用，導(dǎo)致出血。連續(xù)使用苯巴比妥，產(chǎn)生耐藥性。丙磺舒抑制腎臟功能，青霉素與之同服濃度升高，毒性可能增加,42,第 三 節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念,第三章,43,(一) 血藥濃度-時(shí)間曲線,時(shí)間,血藥濃度(mg/L),非血管途徑給藥藥-時(shí)曲線圖,,吸收分布過程,代謝排泄過程,44,(二) 給藥途徑與藥-時(shí)曲線,45,(三) 生物利用度（fracti

19、on of bioavailability, F）,指藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量、保證藥品安全有效的重要參數(shù)。用藥物的藥時(shí)曲線下面積表示（AUC）反映藥物體內(nèi)的總量。,,,,hrs,Plasma concentration,47,三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛,48,? 相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) × 100%,? 絕對(duì)生物利用度：

20、,評(píng)價(jià)生物利用度,49,,小結(jié),,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收過程以及影響因素（理化性質(zhì)）藥物的分布過程以及影響因素（血漿蛋白結(jié)合率、體內(nèi)屏障）藥物代謝的分類、步驟藥物對(duì)肝臟酶系活性的影響藥物的排泄藥時(shí)曲線、給藥途徑、生物利用度,50,,1、藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：a、由載體進(jìn)行，消耗能量 b、由載體進(jìn)行，不消耗能量c、不消耗能量，無競爭性抑制 d、消耗能量，無選擇性e、無選擇性，有競

21、爭性抑制,,51,2、阿司匹林的pka是3.5，它在pH為7.5 腸液中，按解離情況計(jì)，可吸收約： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%,,52,,3、某堿性藥物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，則此藥在尿中：a、解離度增高，重吸收減少，排泄加快b、解離度增高，重吸收增多，排泄減慢c、解離度降低，重吸收減少，排泄加快 d、解離度降低，重吸收增多，

22、排泄減慢e、排泄速度并不改變,,53,4、在酸性尿液中弱酸性藥物：a、解離多，再吸收多，排泄慢 b、解離少，再吸收多，排泄慢c、解離多，再吸收多，排泄快 d、解離多，再吸收少，排泄快e、以上都不對(duì),,54,,5、吸收是指藥物進(jìn)入：a、胃腸道過程 b、靶器官過程 c、血液循環(huán)過程d、細(xì)胞內(nèi)過程 e、細(xì)胞外液過程,,55,1 什么是pKa值？2 生物利用度的含義？絕對(duì)生物利用度和相

23、對(duì)生物利用度的計(jì)算公式和用途？什么是首關(guān)消除？有何意義？,56,第二章 小 結(jié),1、藥物體內(nèi)處置過程：吸收、分布、代謝、排泄。2、藥物通過細(xì)胞膜的方式：,57,第二章 小 結(jié),3、簡單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)。4、弱酸性藥物在酸性體液中，解離度小，非解離型藥物多，脂溶性高,在脂質(zhì)層中濃度高,故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)快，而在堿性體液中，解離度大，非解離型藥物少，故跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)慢。弱堿性藥物則相反。5、吸收：指藥物從給藥部位進(jìn)

24、入全身循環(huán)的過程。吸收部位主要在小腸。,58,第二章 小 結(jié),6、首過消除：指某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時(shí)被其中的酶代謝，使其進(jìn)入人體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象。7、影響藥物吸收的因素：藥物理化性質(zhì)、首過效應(yīng)、吸收環(huán)境、藥物劑型或制劑。8、分布：藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。,59,第二章 小 結(jié),9、代謝：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。藥物代謝的主要部位在肝臟。10、排泄：指藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)不同