代謝綜合征

1、代謝綜合征,劉卓敏山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科,,一.命名及定義,代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是心血管病的多種代謝危險(xiǎn)因素集中在一個(gè)個(gè)體的臨床表現(xiàn)。其主要組成部分是肥胖病尤其是內(nèi)臟型肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、以高甘油三脂血癥及低高密度脂蛋白膽固醇血癥為特點(diǎn)的血脂代謝紊亂及高血壓。 此外尚包括組織胰導(dǎo)素抵抗、高尿酸血癥及反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷的微量白蛋白尿、持續(xù)低度炎癥反應(yīng)及血液凝溶異常。還有

2、痛風(fēng)、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝病及遺傳性或獲得性脂肪萎縮癥等病患者常伴MS。,一.命名及定義,代謝綜合征(MS)是以中心性肥胖、糖代謝異常(糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損) 、高血壓、血脂異常等多種主要疾病或心血管病多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體聚集為特征的一組臨床綜合征。 目前關(guān)于MS的定義比較混亂。,一.命名及定義,簡(jiǎn)言之，MS是一組以中心性肥胖、血脂異常、高血糖和高血壓為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。,二.發(fā)展史,1923年Kylin首先提出高血

3、壓、高血糖、痛風(fēng)等成串的代謝紊亂同時(shí)存在。 1947年，Vague注意到軀干上部肥胖常見(jiàn)于糖尿病和心血管病的諸種代謝異常。 1967年，意大利的Avogaro和Crepald發(fā)表文章提出了先驅(qū)性概念。 1988年，Reaven將胰島素抵抗、高胰島素血癥、糖耐量異常、高甘油三脂血癥和高血壓統(tǒng)稱為X綜合征亦稱為Reaven綜合征。,二.發(fā)展史,1989年,Kaplan將以高胰島素血癥為基礎(chǔ)的內(nèi)臟型肥胖、糖耐量異常、高

4、甘油三脂血癥和高血壓作為冠心病的危險(xiǎn)因素，概括為死亡四重奏。 1991年，De Fronzo將這組代謝性心血管疾病癥候群命名胰島素抵抗綜合征。 另外，亦有人稱這種現(xiàn)象為四高一低。即高血壓、高血糖或糖耐量異常、高胰島素血癥、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白血癥。 1998年，世界衛(wèi)生組織（WHO）的一個(gè)專家委員會(huì)進(jìn)行研討，推薦使用代謝綜合征來(lái)命名。1999年，又作了修訂。,三.流行病學(xué),流行病調(diào)查其患病率，以WHO及

5、NECP-ATPⅢ的標(biāo)準(zhǔn)。年齡校正MS的患病率在種族間有很大差異。在≥20歲以上成年人群中，以WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：美籍墨西哥人（38%），美籍阿拉伯人（28%），美籍非洲人(28%），美籍白種人（24%），中國(guó)人（14%-18%）。以NECP-ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：美籍墨西哥人（27%），美籍白種人(24%)，美籍阿拉伯人(23%)，美籍非洲人(22%)，非洲阿拉伯人（21%），葡萄牙人（14.5%），中國(guó)人（12%-21%）。,三.

6、流行病學(xué),MS患病率在成年人中隨年齡增長(zhǎng)而增加,以WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷,中國(guó)人50歲以上人群中約70%以上至少有一種MS主要組成部分,其MS患病率為20-<50歲人群的2-3倍.各種群內(nèi)男性和女性的患病率高低在各種群間并不一致。原因之一是體脂的性別差異及采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。中國(guó)人用WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)，男性患病率略高于女性，而用NECP-ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)則男性患病率明顯低于女性。胰島素抵抗(IR)明顯的人群MS患病率高。中國(guó)人中上

7、四分位數(shù)IR亞組人群MS患病率為下四分位數(shù)人群的10-12倍。,三.流行病學(xué),MS與高血糖密切相關(guān):以WHO標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)人IFG中MS的患病率約10%,在IGT者及糖尿病者分別為60%及70%左右。內(nèi)臟型肥胖：BMI>30kg/m2的成年人中86%（≥20歲）或94%（≥50歲）已有內(nèi)臟肥胖（MRI測(cè)內(nèi)臟脂肪面積>100cm2)； BMI≥25~ 80cm2-<100cm2，與其糖尿病的血脂紊亂及MS的患病

8、率已與內(nèi)臟脂肪面積≥ 100cm2相近。,四.發(fā)病機(jī)制：不清，可能與下列因素有關(guān)。,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 肥胖與各種心血管病危險(xiǎn)因素相關(guān)，尤其腹部肥胖(內(nèi)臟肥胖）關(guān)系更大。 脂肪細(xì)胞將游離脂肪酸（FFA）以TG的形式儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)。另外脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取依賴胰島素的刺激活性，胰島素可抑制激素敏感的脂肪酶和組織內(nèi)的脂溶酶活性，從而減少脂肪細(xì)胞中TG的分解。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗（IR）時(shí)，葡萄糖攝取減少，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞

9、內(nèi)TG分解增加，脂肪細(xì)胞釋放過(guò)多的FFA進(jìn)入血液。 肥胖者脂肪組織釋放出過(guò)多FFA時(shí)，還有一些細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子）、抵抗素、脂聯(lián)素、瘦素和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等均導(dǎo)致IR。,胰島素抵抗和?- 細(xì)胞功能減退造成了2型糖尿病,胰島素抵抗(機(jī)體對(duì)胰島素的反應(yīng)減退),2型 糖尿病(高血糖),?-細(xì)胞功能減退(機(jī)體胰島素生成不足),,過(guò)早死亡, 主要由心血管疾病引起,,,,脂肪細(xì)胞,過(guò)多熱量,,脂肪細(xì)胞 T

10、G,儲(chǔ)存,熱量不足,TG 被器官組織利用,正常體重,過(guò)多熱量,,脂肪細(xì)胞TG,,,,,,↑ 肌肉 TG,↑ 肝 TG,↑?細(xì)胞 TG,↑ 全身 TG,肥胖,↑ FFA,FFA,,,,,,胰島素抵抗,脂肪細(xì)胞同時(shí)也是內(nèi)分泌細(xì)胞,,四.發(fā)病機(jī)制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 1.腫瘤壞死因子α(TNF-α):作用廣泛。主要是炎癥因子，又可參與組織的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。TNF-α過(guò)度表達(dá)可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致IR。 2.瘦素 (

11、Leptin):是肥胖基因的產(chǎn)物，是由脂肪細(xì)胞分泌的一種循環(huán)激素,主要功能是通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘦素受體直接結(jié)合來(lái)傳遞體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存的負(fù)性反饋信號(hào)，增加能量的消耗,減少攝食。肥胖者由于存在瘦素抵抗，表現(xiàn)為高瘦素血癥,過(guò)量瘦素引起IR。,四.發(fā)病機(jī)制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 3. 抵抗素(Resistin):是最新發(fā)現(xiàn)的由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì),人抵抗素含有108個(gè)氨基酸,其基因位于人的19號(hào)染色體上,具有IR的作用。

12、 4. 脂聯(lián)素(Adiponection):由脂肪組織分泌,具有抑制炎癥和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的一種蛋白質(zhì)，其減少可致MS。 5. 纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1):其升高,提示促血栓狀態(tài)。,四.發(fā)病機(jī)制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 6. 粘附因子:介導(dǎo)炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞粘附起始階段的重要分子,這種粘附因子的增多有利于內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞表面粘附因子LFA-1和Mac-1的結(jié)合,從而促進(jìn)白細(xì)胞

13、與炎癥部位血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和穿過(guò)內(nèi)皮向炎癥灶方向的游走,誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的形成,因而與IR相關(guān),并增加冠心病的危險(xiǎn)。 7. C反應(yīng)蛋白（CRF）：其增高，提示促炎狀態(tài)。 8 .白介素-6（IL - 6 ）：增高，反映炎癥狀態(tài)。,炎癥性的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,sdLDL,,sdLDL,,,,,,,ox-LDL,,,,,,,,,,,,,,,單核細(xì)胞,,,,化學(xué)趨化,,

14、,,,,,m,,,f,,,,O2,,,,,,泡沫細(xì)胞,,,,,分化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂紋,,,,,,,,,,,,,,,,,,復(fù)合性(易受損的)斑塊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血管腔,動(dòng)脈壁,,內(nèi)皮細(xì)胞,炎癥性細(xì)胞因子,IL-6, TNFa,ROS,炎癥指標(biāo),CRP,MMP-9,-,平滑肌細(xì)胞,MCP-1,斑塊破裂,易受損

15、的斑塊是造成臨床事件的原因,正常動(dòng)脈,粥樣斑塊,破裂的粥樣斑塊,核心,有血栓的管腔,管腔,,管腔,管腔,核心,有血栓的管腔,,裂隙,四.發(fā)病機(jī)制：,（一）肥胖及身體脂肪分布異常： 肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)： WHO標(biāo)準(zhǔn)：體重指數(shù)（BMI)≥ 30Kg/m2，目前美國(guó)白種人占20%左右，中國(guó)人占5%-10%。 內(nèi)臟脂肪含量：直接的估算方法，腹部MRI或CT檢查計(jì)算脂肪面積。一般將內(nèi)臟脂肪面積≥100cm2診斷為內(nèi)臟型肥胖。研究中

16、國(guó)成人內(nèi)臟型脂肪發(fā)生率與BMI的關(guān)系，可見(jiàn)BMI≥30Kg/m2及在≥25-≤30Kg/m2者內(nèi)臟脂肪發(fā)生率分別為86%及53%。即使≥ 18- ≤ 25Kg/m2者，亦有14%內(nèi)臟型肥胖。 因此，與MS關(guān)系密切的是內(nèi)臟或者腹腔內(nèi)脂肪積聚，而并不是總體脂肪或者皮下脂肪增加。MS患病率與腰圍或腰臀比增加的關(guān)系要比與體重指數(shù)（BMI）增加的關(guān)系更為密切。,正常,肥胖,Courtesy of Wilfred Y. Fujimoto,

17、MD.,正常人與肥胖患者的內(nèi)臟脂肪分布情況,四.發(fā)病機(jī)制：,（二）胰島素抵抗（IR）： IR是MS的核心，IR一般隨身體脂肪量增多而發(fā)生。IR是指機(jī)體組織或靶細(xì)胞(如骨骼肌,脂肪及肝臟)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和/或反應(yīng)性降低,因而正常量的胰島素會(huì)產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)或需要超過(guò)正常量的胰島素才能達(dá)到正常量的生理效應(yīng),IR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明。 一般認(rèn)為，IR發(fā)生和發(fā)展最重要的因素是肥胖，體力活動(dòng)少和遺傳

18、因素。其他還有飲食結(jié)構(gòu)，衰老和激素（特別是糖皮質(zhì)激素和雄激素）等。,脂肪組織的胰島素抵抗通過(guò)促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR,高血糖,葡萄糖輸出增加,體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對(duì)脂肪分解的抑制作用,血漿FFA升高,,葡萄糖攝取減少,,,,,,,,四.發(fā)病機(jī)制：,（二）胰島素抵抗（IR）： ●IR 機(jī)體增加胰島素的分泌，從而表現(xiàn)高胰島素血癥， 長(zhǎng)期高胰島素血癥可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響，促進(jìn)高

19、 血壓，糖尿病和心血管病的發(fā)生。 ●IR 可使FFA?、VLDL? 、TG ? 、 HDL?，sdLDL? ， ApoA1/ApoB 比值?,導(dǎo)致脂代謝紊亂。 ●IR 交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性? ，內(nèi)皮素釋放? ，腎小管對(duì) Na的重吸收? ，血管舒張性前列腺素? ，促進(jìn)平滑 肌細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，導(dǎo)致血管壁增厚，影響跨膜陽(yáng)離

20、 子轉(zhuǎn)運(yùn)和多種血壓調(diào)節(jié)因子的作用，加強(qiáng)血管效應(yīng) ， 影響血管舒張功能，增加血管阻力，導(dǎo)致高血壓。,四.發(fā)病機(jī)制：,（二）胰島素抵抗（IR）：●IR 可引起糖耐量減低（IGT）和高血糖，致胰島ß細(xì) 胞長(zhǎng)期過(guò)度分泌，最終發(fā)生失代償和衰竭，導(dǎo)致 2型糖尿病。●IR 可使纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）明顯增 加，機(jī)體纖維

21、蛋白原溶解功能降低，故有促血栓 作用?！馡R 對(duì)心血管不良影響，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。,,四、發(fā)病機(jī)制(二)胰島素抵抗(IR)： 代謝綜合征共同機(jī)理,,２型糖尿病,中心性肥胖,高血壓,血脂紊亂,其他,內(nèi)皮功能障礙 心血管疾病,胰島素抵抗—高胰島素血癥,,四.發(fā)病機(jī)制：,（二）胰島素抵抗（IR）：,,高胰島素血癥 胰島素抵抗,,,,,,向心性肥胖,運(yùn)動(dòng)

22、減少,微量白蛋白尿,前胰島素?,,,,,,,,纖維蛋白原?,PAI-1?,TG?,Bp?,sdLDL?,HDL?,IGT、糖尿病,代謝綜合征,四、發(fā)病機(jī)制 (二)胰島素抵抗(IR)：檢測(cè)方法,正常血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)間歇采樣靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)（FSIGT）穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法 (HOMA-IR）OGTT的數(shù)學(xué)建模,四.發(fā)病機(jī)制：,（二）胰島素抵抗（IR）： IR測(cè)定,其經(jīng)典方法是高胰島素正糖鉗夾技術(shù),但技術(shù)難度大,較難

23、廣泛開(kāi)展。在流行病學(xué)及臨床研究， 應(yīng)用較普遍的穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估公式：HOMA-IR（空腹血糖×空腹胰島素/22.5)，其結(jié)果四分位數(shù)為IR的分割點(diǎn)，以判斷IR及MS。,五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（一）MS的臨床特征,,,Kendall DM, et al. Coron Artery Dis. 2003 , 14(4):335-48.,代謝綜合征增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的多重危險(xiǎn)因素,,,,代 謝 綜 合 征,,IGT/IF

24、G 或2型糖尿病,中心性肥胖,胰 島 素 抵 抗,,,,,血 脂 紊 亂,內(nèi)皮功能紊亂,纖 溶 異 常,高 血 壓,五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（二)診斷標(biāo)準(zhǔn)：,五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（二)診斷標(biāo)準(zhǔn)：,五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（二)診斷標(biāo)準(zhǔn)：歐洲胰島素抵抗研究組(EGIR),五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（二)診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE),五.臨床特點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)(2004),五.臨床特

25、點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)：,（二)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)發(fā)布了第一個(gè)全球性標(biāo)準(zhǔn),IDF(2005),,強(qiáng)調(diào)中心性肥胖為MS診斷前提，腰圍的標(biāo)準(zhǔn)依地區(qū)和種族而定在此基礎(chǔ)上，合并以下任兩項(xiàng)TG ? >150 mg/dL (1.7mmol/L) 或已接受相應(yīng)治療；HDL-c ? 男性< 40mg/dL (1.03mmol/L)；女性 < 50mg/dL (1.29mmol/L)或已接受相應(yīng)治療BP?

26、 SBP ≥ 130 mmHg 或DBP≥ 85mmHg，或已接受相應(yīng)治療，或以前已診斷高血壓；空腹血糖：空腹血糖≥ 100mg/ dL (5.6mmol/L) 或已接受相應(yīng)治療, 或以前已確定2型糖尿病。如果空腹血糖≥100mg/dL (5.6mmol/L)則強(qiáng)烈推薦口服OGTT，但OGTT不是診斷MS的必需指標(biāo)。,,六.防治：,（一)肥胖：減肥,采用治療性生活方式改變：戒煙、調(diào)整膳食、增加運(yùn)動(dòng)。減重目標(biāo)：6-12月內(nèi)減重5-10

27、% (二)脂質(zhì)異常:LDL-C要求達(dá)標(biāo)2.6mmol/L,高?；颊咭?.8mmol/L。藥物主要他汀類藥物，現(xiàn)有依洋替米貝（ezetimib)是腸膽固醇吸收抑制劑；TG高，主要用貝特類；HDL-C低，可用煙酸，貝特類。,六.防治：,(三)高血壓:≥140/90mmHg，糖尿病人≤130/80 mmHg， MS的血壓20 μg/min)血壓<120/75mmHg。降壓要達(dá)標(biāo)，六類降壓藥均可用，但大劑量利尿劑和ß-受體

28、阻滯劑有增加IR和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)異常。 目前建議：噻嗪類利尿藥的劑量宜相對(duì)小，β- 受體阻滯劑對(duì)已患有CHD者具有心臟保護(hù)作用，2型糖尿病者忌用。ACEI和ARB更為有效，宜首選。,六.防治：,(四) IR與高血糖:降低IR的藥物可延緩MS的2型糖尿病發(fā)生,降低CVD的危險(xiǎn)。正常空腹血糖<5.6mmol/L或餐后2小時(shí)血糖<7.8mmol/L。 糖耐量減低（IGT）和空腹血糖調(diào)節(jié)受損（IFG）的

29、患者10年之后約有50%發(fā)生糖尿病，故兩者是介于正常和糖尿病之間的中間狀態(tài)。其患者服用二甲雙胍可防止或推遲糖尿病的發(fā)生。胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類，羅格列酮，曲格列酮）有近似作用。 2型糖尿病患者，CVD危險(xiǎn)性特別高，應(yīng)積極應(yīng)用降糖藥物治療。研究資料表明，HbAIc≤7.0%,CVD事件減少。,六.防治：,(五)促血栓狀態(tài):特征為纖維蛋白原，PAI-1及其他凝血因子增加。阿司匹林（75-325mg/日）可預(yù)防血栓事件。