缺血性腦血管疾病的溶栓治療

1、1,缺血性腦血管疾病的溶栓治療,,2,臨床溶栓治療,溶栓治療腦梗塞最早于1958年。80年代初期，Zeumer率先重新開始溶栓治療腦梗塞。近10年來，AMI溶栓治療取得了成功，使其死亡率下降了20~50%；復(fù)習(xí)以往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，過去腦梗塞溶栓治療時間太晚，常常超過6小時；近年在溶栓治療開始于腦梗塞6小時以內(nèi)者，獲得了戲劇性成功。,3,病理生理,腦梗塞的病理生理為：血栓形成動脈受阻血液動力學(xué)紊亂治療腦梗塞：改善

2、缺血腦組織供血保護(hù)缺血腦組織,4,腦栓塞閉塞動脈自然開通,1958年Lehrer首先報告腦梗塞的動脈閉塞后可自然開放，1/5在發(fā)病24小時內(nèi)，1/3在發(fā)病后48小時以內(nèi)，4/5在1周內(nèi)開放。發(fā)病1小時內(nèi)自然開放的較少。腦梗塞一半出現(xiàn)血管再灌通。說明溶栓僅僅是使閉塞的動脈提前再通、使缺血腦組織提前供血，減少腦細(xì)胞壞死或損傷。,5,腦栓塞后出血的自然發(fā)生率,文獻(xiàn)報告腦梗塞后發(fā)生大量出血約5%，少量出血約15~45%。結(jié)果幾乎腦梗塞后都有

3、出血。VON Kummer報告41例腦梗塞者，每例作4~11次，結(jié)果第一周有19%并發(fā)出血，第二周為57%，第三周為80%，第四周為86%，但臨床上無明顯加重，與溶栓后并發(fā)腦出血的發(fā)生率比較，兩者無顯著差異。,6,腦梗塞溶栓后動脈再閉塞,目前從冠心病AMI患者資料看，AMI溶栓后發(fā)生再閉塞率為8.0~13.5%。而腦梗塞尚無此資料。學(xué)者們提出溶栓后48小時才可抗凝，但已晚矣。,7,再灌注損傷,缺血組織在再灌注后不可避免地出現(xiàn)再灌注損傷，

4、但是其損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)輕度于缺血時損傷。通常腦梗塞發(fā)病12小時以內(nèi)，缺血腦組織之動脈重新開放—再灌注損傷不大，但12小時以后則可發(fā)生再灌注過度，表現(xiàn)為腦水腫。,8,血管形成機(jī)制,有關(guān)血液發(fā)生在血管內(nèi)血栓形成的機(jī)制目前尚不十分明了。但學(xué)者們提出血管內(nèi)皮損傷學(xué)說似乎較為大家所接受。各種血管內(nèi)或外源性病因（高血壓、糖尿病、高粘血癥、機(jī)械、化學(xué)、生物、免疫及代謝產(chǎn)物等）致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，一方面促使血小板粘附于受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生血小板爆布現(xiàn)象；另

5、一方面通過激鈦酶原作用于凝血因子而發(fā)生血栓形成。,9,凝血因子在血栓形成中作用,各種致病因子,血管內(nèi)皮受損,激肽釋放酶原,激肽釋放酶,凝血因子XII、XI,凝血因子IX,凝血因子X,凝血酶原,纖維蛋白,纖維蛋白原,凝血酶,+,Ca++,,,,,,,,,,,10,血小板爆布現(xiàn)象在血栓形成中作用,高血壓、糖尿病、高粘血癥、機(jī)械、化學(xué)、生物、免疫、代謝,血管內(nèi)皮受損,血小板膜IB 血漿因子VIII微纖維 膠原,血小板粘附于受損內(nèi)

6、皮,血小板釋放ADP,PAG12↓ PA1↑,血小板內(nèi),磷脂酰絲氨酸 磷脂酰乙醇胺,血小板表面,PF4 β球蛋白質(zhì) 兒茶酚胺,PF3,TXA2,PF5+凝血酶原,凝血酶,形成血小板聚集第一相,TXA2,血小板聚集第二相,血小板膜上Gp II b Gp IIIa+ 纖維蛋白原 +

7、 Ca++,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,11,凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的相對平衡,凝血系統(tǒng),血漿因子 組織因子,凝血酶原激活物,血小板,凝血酶原,凝血酶,抑制物,抑制物,纖維蛋白物,纖維蛋白,FDP,纖溶系統(tǒng),血液激活物原,纖溶酶原,抑制物,抑制物,血液激活物,激活物,纖溶酶,,,,,,,,,,,,,,,,,12,纖溶系統(tǒng)及其被激活,人體血液內(nèi)存在纖溶系統(tǒng)。血栓的主要成份是纖維蛋白將血液有形成份（血小

8、板、紅細(xì)胞及白細(xì)胞）網(wǎng)絡(luò)而成。一旦纖維蛋白被溶解，完整的血栓便崩解為碎片。目前各種溶栓療法都是通過藥物把血栓中的纖維蛋白溶解。體內(nèi)溶栓系統(tǒng)的作用機(jī)理：將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶纖溶酶將纖維蛋白分解,13,有關(guān)纖溶系統(tǒng)的成份,14,纖溶酶的形成機(jī)理,正常人血中纖溶液酶含量甚微，是無活性的，即使有少量纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，但也迅速被纖溶酶抑制物所中和。當(dāng)血管壁損傷或血液郁滯時，局部血凝活性增高，導(dǎo)致血小板聚集，纖維蛋白沉積，形成血栓。就

9、在血栓形成之時，纖溶系統(tǒng)也既啟動。,15,tpA啟動,此時tpA結(jié)合在血凝塊上，形成tpA纖維蛋白-纖溶酶原復(fù)合物，tpA活性劇增，纖溶酶原迅速被激活成纖溶酶。纖溶酶又將單鏈tpA裝化成雙鏈tpA，加速纖溶酶原激活。,16,纖溶放大效應(yīng),此時部分纖維蛋白降解，使纖維蛋白露出更多的纖溶酶原和tpA的結(jié)合位點，能吸收更多的纖溶酶原和tpA，導(dǎo)致纖溶酶原更多的被激活。,17,單鏈UK啟動,正常時單鏈UK無活性。在纖維蛋白降解纖溶酶原抑制物（P

10、AI）后，單鏈UK被激活而轉(zhuǎn)為雙鏈UK，后者又激活纖維蛋白上的纖溶酶原，導(dǎo)致纖維蛋白或血栓溶解。,18,血栓溶解,纖溶酶介導(dǎo)溶栓非纖溶酶介導(dǎo)溶栓,19,溶栓藥物,鏈激酶tpA尿激酶降纖酶,20,鏈激酶,SK本身無酶活性，但與纖溶酶原形成1∶1（分子）、穩(wěn)定的、非共價結(jié)合成復(fù)合物，使纖溶酶原活性位點暴露，使纖溶酶原560（精氨酸）與561（纈氨酸）之間肽鏈斷裂形成纖溶酶，啟動纖維蛋白溶解。在纖維蛋白存在時其活性增加。,21,鏈激

11、酶,鏈激酶是β-溶血性鏈球菌代謝產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，醫(yī)用鏈激酶是從β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取后冷凍干燥，分子量47000。 動力學(xué)：生物半衰期82±25分鐘，清除率為10.8±8.8ml/min，在60小時中持續(xù)靜脈輸給SK，其血液濃度有進(jìn)行性降低現(xiàn)象，因而其藥動學(xué)存在時間依賴性。SK在體內(nèi)清除存在兩個時相，第一時相的半衰期11~17分鐘，此時為特異性抗體清除；第二時相半衰期為83分鐘，為非抗體介導(dǎo)清除。,2

12、2,鏈激酶,臨床應(yīng)用：急性心肌梗塞、肺栓塞、腦血栓形成禁忌癥：活動性出血性疾病及手術(shù)后，對鏈激酶過敏者副作用：出血；具有抗原性可致過敏反應(yīng),23,tpA（組織型纖溶酶原激動劑）,tpA是纖溶酶原激活劑，存在于正常人心臟、子宮和肺組織中。分子量70000。臨床應(yīng)用的tpA是從人黑色素瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中純化提取的。現(xiàn)應(yīng)用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)tpA為rtpA。其分雙鏈型即rtpA-Tc及單鏈型即rtpA-Sc。臨床應(yīng)用中rtpA-Sc轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>

13、rtpA-Tc。,24,tpA（組織型纖溶酶原激動劑）,tpA在人體血液中與血液中纖溶酶原有特異性親和力，在纖維蛋白存在時其激活纖溶酶原作用明顯增強(qiáng)。tpA所產(chǎn)生纖溶過程是纖維蛋白特異性作用。其主要作用是通過tpA的賴氨酸結(jié)合位點與纖維蛋白結(jié)合的。其作用快、有效，很少發(fā)生全身性纖溶酶原激活的副作用—出血。,25,tpA（組織型纖溶酶原激動劑）,動力學(xué)起始半衰期3~4分鐘，終末半衰期約30分鐘。血漿清除率約40升/小時。,26,尿激酶

14、,尿激酶是從男性尿中提取物。其分子量由低分子（3300道爾頓）與高分子（5400道爾頓）組成，低分子尿激酶由高分子尿激酶裂變而成。高分子尿激酶較低分子尿激酶更具溶栓作用。,27,尿激酶,尿激酶在體內(nèi)半衰期為14±6分鐘。從腎小球上皮形成，尿中排出。其作用機(jī)理是尿激酶直接作用于纖溶酶原中560位纈氨酸與561位賴氨酸，使其鏈被打斷，激活了纖溶酶，而后作用于纖維蛋白原，再作用于纖維蛋白，使之轉(zhuǎn)化為可溶性的多肽。尿激酶亦可直接作用于

15、纖維蛋白之α鏈，使之成為可溶性多肽。,28,尿激酶,動物試驗與人體臨床應(yīng)用證實其具有溶栓作用，為國內(nèi)冠心病、心肌梗塞及腦血栓形成的首先溶栓藥物，其最大副作用是使人體纖溶系統(tǒng)激亢，導(dǎo)致出血，內(nèi)臟（包括消化道、膽等）出血。其出血與用藥劑量有關(guān)，國外報告，一次用量超過100萬u，其出血率達(dá)30%以上。,29,尿激酶溶栓作用,Pg(纖溶酶原),Pm(纖溶酶),抗Pm和Pm復(fù)合物(無活性),UK,Pm,抗Pm,抗Pm↓,Pg,凝血因子,Pm↑,V

16、、VIII降解,出血及凝血障礙,Pg 　 　 Pm　　纖維蛋白 FDP,,,,纖維蛋白 ↓,,,,,,,,,,,,,,,,,30,降纖酶,是從蝮蛇或白眉蝮蛇毒液中提取物，其分子量為54000道爾頓，其前身即第一、二、三代為蝮蛇抗栓酶，其日本產(chǎn)品為東菱克栓酶。降纖酶在體內(nèi)半衰期為4小時,31,降纖酶,作用機(jī)理： 增強(qiáng)tpA活性，降低PAI活性具有尿激酶樣作用,32,降纖酶,第一、二、三代因蛋白分子