高尿酸性腎病修改

1、高尿酸性腎病診治進(jìn)展,都江堰人民醫(yī)院,流行病學(xué),我國流行病學(xué)研究,20世紀(jì)80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達(dá)5%～23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平。而痛風(fēng)患病率為1～3%，并逐年上升趨勢。,我國流行病學(xué)研究,尿酸的來源,尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物人體尿酸來源有兩條途徑一是內(nèi)源性的，由核蛋白分解代謝產(chǎn)生

2、，約占總量80%。二是外源性的，由富含嘌呤食物分解代謝產(chǎn)生。,尿酸的代謝,尿酸的腎臟排泄,四個步驟腎小球濾過濾過的98-100%在近端腎小管起始部S1段 主動重吸收，且和鈉離子重吸收有關(guān)在近端小管曲部S2段，主動重吸收減少，而分泌到管腔中的尿酸量逐漸增多，達(dá)50%在近端小管的直部S3段，尿酸二次重吸收，可達(dá)40-44% 最后，僅有6-12%經(jīng)小球濾過的尿酸隨尿液排出體外,,,重吸收98~100%,,,分泌50%,,40~

3、44%重吸收,,6~12%,,少量重吸收,,少量重吸收,,,,,堆積后可致腎結(jié)石,尿酸在腎臟內(nèi)濾過及重吸收過程尿酸經(jīng)腎小球濾過后，98%在近端腎小管S1段主動重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。,高尿酸血癥的病因及發(fā)病機制,臨床表現(xiàn),,2.腎外表現(xiàn),1.腎臟表現(xiàn),腎臟表現(xiàn),,,,,,,,尿酸鹽性腎病,尿酸鹽性結(jié)石,急性高尿酸腎病,腎外表現(xiàn),1.關(guān)節(jié)病變2.痛風(fēng)石3.Lasch-Nyhan 綜合征（自

4、殘綜合征）,高尿酸血癥的診斷,正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢：男：血尿酸>420umol/L(7mg/dl)女：血尿酸>360umol/L(6mg/dl),痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn),2016中國痛風(fēng)診療指南推薦：2015 年美國風(fēng)濕病學(xué)會 (ACR) 和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (EULAR) 制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)較 1977 年 ACR 制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)在敏感度和特異度方面更高，建議使用 2015 年的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)； 該

5、標(biāo)準(zhǔn)適用于至少發(fā)生過一次外周關(guān)節(jié)腫脹、疼痛或壓痛的痛風(fēng)疑似患者；對已在發(fā)作關(guān)節(jié)液、滑囊、痛風(fēng)石中找到尿酸鹽結(jié)晶者直接診斷痛風(fēng)；該標(biāo)準(zhǔn)包括3個方面，8個條目總計23分，得分超過8分者可診斷痛風(fēng)。,,尿酸鹽性腎臟病診斷要點,1.痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎伴有腎損害者有小至中等量蛋白尿伴鏡下血尿或肉眼血尿、血壓高或水腫、尿濃縮功能受損者。2.血尿酸升高>390µmol／L(>6.5mg／dl)、尿尿酸排出量增多>4.17mmo

6、l/d(>700mg/d)、尿呈酸性(尿pH<6.0)、尿石成份為尿酸鹽者。3.腎活檢提示腎小管間質(zhì)病變則原發(fā)性高尿酸性腎病成立 確診：腎組織活檢中有雙折光尿酸鹽結(jié)晶。,尿酸鹽性腎病病理,,一般治療,1. 生活方式指導(dǎo)生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅持運動和控制體重等。 1 健康飲食：已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性和心血管危險因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主，建議見表1。 2 多飲水，戒煙限

7、酒：每日飲水量保證尿量在每天1500 ml以上，最好在每天2000 ml以上。同時提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。 3 堅持運動，控制體重：每日中等強度運動30 min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。,,急性期治療,NSAIDs 秋水仙堿 糖皮質(zhì)激素IL-1受體拮抗劑,IL-1R拮抗劑,IL-1β 在尿酸鹽結(jié)晶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，IL-1Ｒ 拮抗劑已經(jīng)成為第四類抗急性痛風(fēng)的藥物，臨床研究顯示 IL-1Ｒ

8、 拮抗劑及可降低痛風(fēng)患者的疼痛及炎癥反應(yīng)，并可預(yù)防別嘌呤醇治療的患者痛風(fēng)發(fā)作。2016 年的 EULAＲ明確指出，對于秋水仙堿、非甾類抗炎藥和激素( 口服或注射) 有禁忌癥和頻繁發(fā)作的患者，應(yīng)使用 IL-1Ｒ拮抗劑來治療發(fā)作。,阿那白滯素 ( anakinra) -由美國 Amgen公司開發(fā)的人重組 IL-1Ｒ 拮抗劑，能競爭性地抑制 IL-lβ、IL-α 與 IL-1Ｒ 結(jié)合，阻斷 IL-1 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而抑制 IL-1 的促炎效應(yīng)。

9、利納西普( rilonacept利納西普是可溶性的 IL-lＲ 與人免疫球蛋白 Fc 的融合蛋白，通過與 IL-lβ、IL-α結(jié)合，阻斷其生物活性。Mitha 等進(jìn)行大樣本研究，選擇248 例接受過別嘌呤醇治療后仍有 2 次或 2 次以上痛風(fēng)發(fā)作的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)利納西普能有效地降低痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組基本相同。康奈單抗( canakinumab) 是一種人源化抗 IL-1β 類生物制劑，2013 年 FDA

10、批準(zhǔn)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療。,急性期治療,禁止加用降尿酸藥的原因血尿酸的劇烈波動,使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解,釋放不溶性針狀結(jié)晶結(jié)晶被白細(xì)胞吞噬后,釋放趨化因子C3a和白三烯B4等吸引更多的白細(xì)胞,脫顆粒釋放溶酶體酶,誘發(fā)關(guān)節(jié)損傷結(jié)晶刺激巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素, 后者還產(chǎn)生膠原酶,使關(guān)節(jié)炎癥加重,間歇期及慢性期的治療,宗旨1、控制尿酸在正常水平（所有痛風(fēng)患者，血尿酸均應(yīng)控制在360以下；有痛風(fēng)石患者，血尿酸應(yīng)控制在300以下

11、，以有助于尿酸石的溶解）2、防治、保護(hù)已損害的臟器功能。,抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）,XOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布司他。 別嘌呤醇 起始劑量≤100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量≤ 50mg/d 每周可遞增50～100mg，一日最大量≤ 600mg 肌酐清除率檢查腎功能： - 15ml/min<Ccr<60ml/min，推薦劑量為50mg

12、-100mg/d - Ccr<15ml/min， 禁用,輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重癥多形紅斑型（SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型,別嘌呤醇引起的皮疹,非布司他——作用機制,對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→ 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→ 不良反應(yīng) ↓ 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量

13、即可發(fā)揮較高活性，相對安全。→ 對輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→ 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,別嘌呤醇（活性體）,活性本體,不活性體,非布司他（活性體）,腎臟,,,,,,,尿中排泄,糞中排泄,尿中排泄,腎臟,,排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。,

14、排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。,肝臟,肝臟,非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,增加尿酸排泄的藥物,代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。 在使用這類藥物時要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24 h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在

15、潰瘍病或腎功能不全者慎用。,分解尿酸藥物,拉布立酶：直接將體內(nèi)尿酸分解為尿囊素排出體外而降尿酸,該藥能夠顯著降低血清尿酸濃度。 培戈洛酶：聚乙二醇共價結(jié)合后重組尿酸酶?；钚园胨テ跒?.4-13.8天（較拉布立酶顯著延長） 適應(yīng)癥：2010年9月14日，美國FDA批準(zhǔn)培戈洛酶上市，用于常規(guī)治療無效或?qū)ΤＲ?guī)治療無法耐受的成年痛風(fēng)患者。靜脈注射給藥優(yōu)于皮下注射。,小結(jié),痛風(fēng)及高尿酸血癥的發(fā)病率逐年上升，治療的關(guān)鍵在降低血尿酸水平（<

16、;6mg/dl）腎組織活檢中有雙折光尿酸鹽結(jié)晶則可確診。新型抑制尿酸合成藥非布司他是非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑以及尿酸分解藥物拉布立酶、培戈洛酶。非布司他對老年人及輕中度腎功能不良病人安全有效。,THANK YOU,尿酸鹽性腎病,1、一種以腎小球病變?yōu)橹鳎g質(zhì)損害相對較輕，即所謂慢性痛風(fēng)性腎病。早期表現(xiàn)為鏡下血尿或輕度蛋白尿，以小分子蛋白尿為主，呈間歇性出現(xiàn)。病理表現(xiàn)為間質(zhì)反應(yīng)和腎小管受損引起間質(zhì)性腎炎、腎小球硬化。2、另一種以

17、間質(zhì)性腎臟病變?yōu)橹?，腎小球損害相對較輕，有反復(fù)尿路感染、白細(xì)胞尿、病程相對長，最后導(dǎo)致腎功能衰竭，此與尿酸鹽阻塞腎小管有關(guān)。,,尿酸性腎結(jié)石,原發(fā)性高尿酸血癥發(fā)生尿酸結(jié)石的機會為正常人的1000倍，90%痛風(fēng)患者發(fā)生結(jié)石；占腎結(jié)石的5%-10%，尿路結(jié)石的發(fā)生率與血尿酸濃度及尿尿酸排泄相關(guān)；尿酸結(jié)石患者90％為男性，50％患者反復(fù)發(fā)作，結(jié)石癥狀出現(xiàn)在關(guān)節(jié)癥狀之前者占40％。尿酸結(jié)石沉積于腎小管間質(zhì)部位，可引起血尿，阻塞輸尿管易發(fā)生