轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療

1、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療,重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 普 外 科張才全,流行病學(xué),,全球結(jié)直腸癌發(fā)病率平均年遞增2%，在歐 美國家其死亡率仍居癌癥死亡的第2位。 上海發(fā)病率年遞增4.2%，比全球平均遞增 速度還高一倍多。 中國癌癥信息庫，97年上海資料：男性 37.2%，女性35.3%，占腫瘤發(fā)生的第四位。,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,,肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌主要的死亡原因之一。 同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移約為15%~25

2、%，異時(shí)性肝 轉(zhuǎn)移約為20%。約50%的結(jié)直腸癌最終 發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。 不經(jīng)治療的肝轉(zhuǎn)移癌中位 生存時(shí)間約為9個(gè)月。,治療對策,,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移僅20%~25%適宜行手術(shù)切 除，獲得20%~40%的5年生存率，手術(shù)死 亡率低于5%。,,對于肝廣泛轉(zhuǎn)移不能手術(shù)切除的病人，常選擇 全身化療 冷凍消融 射頻消融

3、 酒精注射 放療 動(dòng)脈栓塞化療 HIFU治療 放射性粒子內(nèi)照射等治療方法,,當(dāng)前大腸癌化療進(jìn)展的情況,改變給藥方法和途徑 時(shí)辰療法 靜推與靜滴 用生物調(diào)節(jié)劑來提高5-FU的療效（左旋咪唑、亞葉酸鈣、西 咪替丁、氨甲喋呤、干

4、擾素等）改變氟嘧啶分子結(jié)構(gòu)來提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 脫氧氟尿苷（DFUR） 卡培他濱（希羅達(dá)）非氟嘧啶類新藥的研制 奧沙利鉑、伊立替康（開普拓）聯(lián)合化療方案探索,5-FU的用藥: 靜滴 vs 推注,6個(gè)隨機(jī)分組研究的Meta分析 (N=1219),緩解率,推注（n=612）,滴注（n=607）,Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol.

5、1998;16:301-308,生存時(shí)間（中位）,推注（n=612）,滴注（n=607）,5-FU靜滴 明顯提高緩解率和中位生存時(shí)間,De Gramont 研究:5-FU/LV靜滴 vs 推注,同推注相比，5-FU靜滴的療效更高，毒性更低,de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.,NCCTG 9741 (N9741):伊立替康-

6、和奧沙利鉑-為基礎(chǔ)的方案,伊立替康和奧沙利鉑為基礎(chǔ)隨機(jī)、對照、III期臨床試驗(yàn)的是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或直腸癌的一線方案(N=795）IFL (伊立替康 + 推注5-FU/LV）同F(xiàn)OLFOX4 (奧沙利鉑+靜滴 5-FU/LV) 比較，同IROX (伊立替康+奧沙利鉑)比較主要終點(diǎn): 疾病進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn): 總體生存時(shí)間, 緩解率,治療終止時(shí)間，安全性,Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23

7、-30.,N9741: 方案,IFL:伊立替康 + 推注 5-FU/LV伊立替康: 125 mg/m2/wk IV x 4 wk, q6wk5-FU: 500 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wkLV: 20 mg/m2/wk IV推注 x 4 wk, q6wkFOLFOX4:奧沙利鉑 + 靜滴 5-FU/LV奧沙利鉑: 85 mg/m2 IV D 1, q2wk 5-FU推注: 400 mg/m2 IV

8、推注 D 1, 2, q2wkLV: 200 mg/m2 IV推注 D 1, 2, q2wk 5-FU 靜滴: 600 mg/m2 22-h CI D 1, 2, q2wkIROX:伊立替康 + 奧沙利鉑伊立替康: 200 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk奧沙利鉑: 85 mg/m2 IV, q3wk IV, q3wk,在最初的方案中包括奧沙利鉑 +推注 5-FU/LV在內(nèi)的 4 個(gè)其他的治療組由于各種各樣的

9、原因而終止了，包括毒性太大等。 Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,,N=264,N=264,N=267,隨機(jī)分組,,,N9741: 主要結(jié)果,IFL推注 FOLFOX4 靜滴 IROX (n=264) (n=267) (n

10、=264)緩解率（%） 31 45 35 (P=0.002 vs IFL) (P=0.034 vs IFL)TTP（中位，月） 6.9 8.7 6.5

11、 (P=0.0014 vs IFL) (P>0.05 vs IFL) 0S （中位，月） 15.0 19.5 17.4 (P=0.001 vs IFL) (P=0.004 vs IFL),60%的

12、FOLFOX4 患者接受了二線伊立替康; 24% 的 IFL患者接受了二線奧沙利鉑。研究者指出“二線化療可能對總生存率的貢獻(xiàn)” Goldberg et al.J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,,,N9741: 需要注意的幾個(gè)問題,IFL 組和FOLFOX4組有幾個(gè)重要的不同點(diǎn)：,5-FU給藥方式 ( IFL組是推注, FOLFOX4組是靜滴) 二線治療可能提高了總體生存時(shí)間 — FOLFO

13、X4中60%的患者接受了含有伊立替康的二線治療 — IFL中24%的患者接受了含有伊立替康的二線治療 終止治療的原因 —FOLFOX4中58% 的患者終止治療原因并非腫瘤進(jìn)展，而IFL只有33%Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23-30.,N9741：結(jié)論,FOLFOX4 (靜滴)同IFL或IROX相比，顯著改善了疾病進(jìn)展時(shí)間, 緩解率和總體生存時(shí)間

14、FOLFOX4的血液毒性和神經(jīng)毒性更大，而IFL的胃腸道毒性更大在評估這些研究資料時(shí)必須考慮到的幾個(gè)問題 60% 的 FOLFOX4 患者接受了二線伊立替康治療，而24%的IFL患者接受了二線伊立替康治療，這種區(qū)別可能對總生存率有影響。 — Grothey et al：有效的細(xì)胞毒性藥物明顯提高了生存率,Goldberg et al. J Clin Oncol.2004;22:23-30.Grothey et al.

15、J Clin Oncol. 2004;22:1209-1214.,DNA拓?fù)涿敢种苿┑目拱C(jī)制，并非由于抑制該酶的催化活性，而是通過阻斷酶與DNA反應(yīng)的最后一步。也即在藥物作用下，TopoⅠ或TopoⅡ在切開單鏈或雙鏈后，酶蛋白與末端DNA形成一種具有破壞性的易解離復(fù)合物 。 該反應(yīng)是可逆的，除去藥物，易解離復(fù)合物會(huì)恢復(fù)原狀。但若此時(shí)加入強(qiáng)的蛋白變性物質(zhì)，例如十二烷基磺酸鈉（SDS），就會(huì)使DNA斷裂,CPT-11 發(fā)展歷史,1966

16、 : 發(fā)現(xiàn)喜樹堿類藥物1970-72 : I 其臨床研究1985 :發(fā)現(xiàn)作用機(jī)制 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑 開發(fā)喜樹堿類藥物 CPT-11 /Topotecan,Camptotheca acuminata,,,,Campto® : CPT-11,,在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物: SN-38,Irinotecan (CPT-11)半合

17、成喜樹堿類藥物,開普拓是喜樹堿類新型抗腫瘤藥物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，可使拓?fù)洚悩?gòu)酶I失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復(fù)制RNA合成，最終抑制細(xì)胞分裂。,無論是歐洲還是美國，在大規(guī)模Ⅲ期臨床研究中，證實(shí)在晚期大腸癌一線治療中，Iri聯(lián)合5Fu/FA的方案在延長患者生存期和提高生活質(zhì)量上具有優(yōu)勢。 Iri-5Fu/FA一線治療晚期大腸癌獲歐盟批準(zhǔn)，同時(shí)也獲得美國FDA的批準(zhǔn)。,開普拓適用于● 晚期結(jié)直腸癌的一線治療（與5Fu

18、/FA聯(lián) 合用藥）● 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌5-Fu治療失敗患者的二 線治療,全球其他國家適應(yīng)證,CAMPTOTOPOTECIN,CAMPTO,肺癌 (NSCLC & SCLC)子宮頸癌Cervical cancer卵巢癌Ovarian cancer結(jié)直腸癌Colorectal cancer胃癌Gastric cancer乳腺癌Breast cancer皮膚癌Skin cancer惡性淋巴瘤M

19、alignant lymphoma,CAMPTOSAR,結(jié)直腸癌正在申請：Gastric cancer胃癌正在研究：Stage II & III colon cancer輔助化療；肺癌,,,中國新藥與臨床雜志(Chin J New Drugs Clin Rem) , 2003 年8 月,22 (8) :507.,2003年芝加哥ASCO會(huì)議上報(bào)告Iri-5Fu-LV治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 33例 一年生存率93% 2

20、年生存率62% 2年無進(jìn)展生存率15.7%,大腸癌化學(xué)治療的歷史,1957198219901992-931993-9519941995,5FU: 首次臨床研究報(bào)道 (C. HEIDELBERGER)5FU + CF: 首次報(bào)道用于姑息治療5FU + LEV輔助化療治療 Dukes C (C. MOERTEL)5FU+LEV 一線治療轉(zhuǎn)移病灶 (GLIMELIUS, SCHEITAUER)5FU +

21、 CF用于輔助化療 (IMPACT)AC 171A 單抗用于輔助治療 (REITHMULLER)CPT11 批準(zhǔn) 二線治療轉(zhuǎn)移病灶 (AMM),,CPT-11治療晚期大腸癌,,中國病人的經(jīng)驗(yàn)CPT-11臨床研究協(xié)作組,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn),張力等 中華腫瘤雜志 2003，第六期,,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn),,張力等 中華腫瘤雜志 2003，第六期,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn)（初治）,

22、,張力 等 中華腫瘤雜志 2003，第六期,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn)（復(fù)治）,,中華腫瘤雜志 2003，第六期,不同方案的療效比較,,開普拓與5-Fu/FA聯(lián)合用藥的優(yōu)勢 （結(jié)直腸癌一線化療）,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn),,中華腫瘤雜志 2003，第六期,,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn),,中華腫瘤雜志 2003，第六期,,CPT-11治療CRC中國經(jīng)驗(yàn),本結(jié)果顯示：CPT-

23、11在中國的大腸癌病人的安全性與有效性與文獻(xiàn)報(bào)道相似。延遲性腹瀉在CPT-11治療中很常見，但I(xiàn)II度以上毒性出現(xiàn)的機(jī)率為6.8%（4-14.3%），如果遵循指導(dǎo)中的處理，副作用的處理是較容易的。,中華腫瘤雜志 2003，第六期,如發(fā)生以下不良反應(yīng)，劑量應(yīng)減少15～20% 中性粒細(xì)胞減少4級 發(fā)熱2～4級 血小板減少4級。,,用藥時(shí)的特別警告● 肝功能受損患者，尤其是膽紅素增高 超過正常值1～1

24、.5倍時(shí)，不宜使用開 普拓● 腎功能不良者，不宜使用開普拓● 白細(xì)胞3.0×109/L以下者，不宜使用 開普拓,,● 老年人選擇劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因耐受性可能差?！?當(dāng)治療時(shí)，首次稀便一般在第五天發(fā)生，應(yīng)即時(shí)補(bǔ)液及抗腹瀉治療。應(yīng)警惕部分病人可發(fā)生遲發(fā)性腹瀉。,CPT-11常見毒副作用及處理,,開普拓®常見不良反應(yīng),腹瀉中性粒細(xì)胞減少乙酰膽堿能綜合征胃腸道反應(yīng)其他,盧惠明等. 南方護(hù)理學(xué)報(bào).

25、 2002; 9(2): 51-52居紅英. 護(hù)理學(xué)雜志. 2004; 19(11):67-68,腹瀉,開普拓化療期間可能會(huì)發(fā)生兩種類型的腹瀉：早發(fā)性腹瀉（見乙酰膽堿能綜合征）遲發(fā)性腹瀉,乙酰膽堿綜合征,以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合征：早發(fā)性腹瀉（24小時(shí)內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等,盧惠明等. 南方護(hù)理學(xué)報(bào). 2002; 9(2): 51-52,乙酰膽堿綜合征的處理,應(yīng)使用硫酸阿托品治療（0.

26、25mg皮下注射），有禁忌證者除外對哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎 有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予開普拓®時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品,開普拓產(chǎn)品說明書,遲發(fā)性腹瀉,使用開普拓® 24小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉這種腹瀉如不正確及時(shí)處理會(huì)非常嚴(yán)重甚至?xí){到生命安全遲發(fā)性腹瀉會(huì)使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感

27、覺乏力，虛弱,中性粒細(xì)胞減少癥特點(diǎn),中性粒細(xì)胞減少癥是開普拓®劑量限制性毒性中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的無論在單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8天單藥治療通常在第22天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在7-8天內(nèi)完全恢復(fù)正常。,中性粒細(xì)胞減少癥的處理,減少用藥劑量推薦使用G-CSF （集落刺激因子）如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素使用開普拓®治療期推薦每周進(jìn)行全

28、血細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1,500個(gè)/mm3以前不能再使用開普拓,開普拓® 產(chǎn)品說明書,遲發(fā)性腹瀉的特點(diǎn),單藥出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的中位時(shí)間為第5天每周方案出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的中位時(shí)間為第11天遲發(fā)性腹瀉一般只會(huì)持續(xù)幾天，無蓄積性，而且在第一個(gè)療程之后很少發(fā)生僅有2%的患者由于遲發(fā)性腹瀉而停止治療發(fā)生率與中性粒白細(xì)胞減少癥的發(fā)生率相關(guān),開普拓® 產(chǎn)品說明書,開普拓® 產(chǎn)品說明書開普拓® 產(chǎn)品專

29、論,遲發(fā)性腹瀉的處理方法,應(yīng)用大劑量洛哌丁胺(易蒙停)進(jìn)行治療：首次劑量4 mg ，以后每2小時(shí)一次，一次2 mg，維持12小時(shí)，最多48小時(shí)，夜間每4小時(shí)服4mg以下情況患者需立即聯(lián)絡(luò)醫(yī)護(hù)人員，接受進(jìn)一步治療：如腹瀉伴有發(fā)熱或嘔吐若腹瀉48小時(shí)內(nèi)未緩解；若腹瀉并伴有嚴(yán)重絞痛、血便或腹瀉超過一天10次以上其他注意事項(xiàng)：服用洛哌丁胺中途不得更改劑量；不要連續(xù)服用洛派丁胺超過48小時(shí)；如果患者沒有腹瀉，不要擅自服用止瀉藥

30、；,開普拓® 產(chǎn)品說明書開普拓® 產(chǎn)品專論,化療栓塞,,綜合5個(gè)試驗(yàn)評價(jià)190例直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療 栓塞治療，有效率17%~50%，中位生存 11~18個(gè)月。 也有應(yīng)用“三合一”微球栓塞，即用核素+化 療藥物+栓塞劑注入肝動(dòng)脈行栓塞化療。,肝動(dòng)脈灌注化療,,綜合10個(gè)隨機(jī)對照研究報(bào)告，用FUDR或5-FU/CF方案對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝動(dòng)脈灌注化療，有效率22%~62%，中位生存時(shí)間12.6~2

31、2.7個(gè)月。,肝動(dòng)脈灌注化療,,圖1 男，45歲，結(jié)腸癌術(shù)后6個(gè)月，CT示肝內(nèi)病灶7cm×5cm ×5cm圖2 肝動(dòng)脈持續(xù)化療4個(gè)療程后CT復(fù)查，肝內(nèi)病灶完全消失。圖3 男，39歲。結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，CT示肝內(nèi)病灶5cm×4cm ×4cm圖4 肝動(dòng)脈持續(xù)化療5個(gè)療程后CT復(fù)查，示肝內(nèi)病灶完全消失。,,大腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后的局部化療,據(jù)Br J Surg (1999,86∶102

32、5)載　日本Ambiru等報(bào)告，肝切除術(shù)是目前大腸癌肝轉(zhuǎn)移的最有效治療方法，但術(shù)后仍有41％～48％的病人殘余肝復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的原因考慮與微轉(zhuǎn)移灶的存在有關(guān)。最近的研究結(jié)果顯示，術(shù)后局部灌注化療有助于減少復(fù)發(fā)率，提高生存率。,,研究者回顧分析了1984－1998年期間，因大腸癌肝轉(zhuǎn)移行根治性肝切除術(shù)的174例患者。其中男性108例、女性66例，年齡中位數(shù)63歲(21～80歲)。病人分3組，單純肝切除術(shù)組66例，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療組(HAI)7

33、8例，經(jīng)門靜脈灌注化療組(PVI)30例。術(shù)后21天起持續(xù)輸注5－FU 500mg/d，療程2周。術(shù)后35天注射阿柔比星40mg，然后每隔3～6個(gè)月注射20～40mg。每月注射絲裂霉素2～6mg。3組病人隨訪時(shí)間中位數(shù)分別為21個(gè)月、30個(gè)月、24個(gè)月。,,結(jié)果顯示，HAI組、PVI組和單純手術(shù)組5年無病生存率分別為35％、13％、9％。相應(yīng)的5年總生存率分別為40％、17％、20％。HAI組的5年無病生存率較PVI組和單純手術(shù)組顯著提

34、高(P=0.01、P=0.0001)。并且HAI組的5年總生存率較PVI組和單純手術(shù)組亦有明顯提高(P=0.02、P=0.0006)。但PVI組與單純手術(shù)組的生存率無顯著差異。HAI組殘余肝復(fù)發(fā)率較單純手術(shù)組顯著減少(P=0.03)，而PVI組與單純手術(shù)組相比無顯著差異。,,研究者認(rèn)為，大腸癌肝轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后，經(jīng)肝動(dòng)脈局部灌注化療有一定的治療作用，而經(jīng)門靜脈局部灌注化療似乎意義不大，但這一結(jié)論尚有待前瞻性、隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。,,結(jié)直腸

35、癌肝轉(zhuǎn)移患者接受HAI生存期可延長1年,意大利都靈大學(xué)腫瘤外科Zanon等報(bào)告，對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，先進(jìn)行肝動(dòng)脈插管化療（HAI），以后交替進(jìn)行全身化療和HAI可延長病人的生存時(shí)間及推遲肝外腫瘤的進(jìn)展。,,手術(shù)是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的一種方法，但只有30％病人能生存5年，而且僅有10％的患者適宜手術(shù)，因此必須尋找其他有效的治療方法。傳統(tǒng)靜脈化療有效率較低（只有7％～20％），中位生存期為25～55周。HAI是根據(jù)正常肝組織與腫瘤血供不

36、同而進(jìn)行的一種局部化療，其有效率顯著提高（40％～60％），但始終沒有病人生存情況的報(bào)道。為此，研究者對聯(lián)合應(yīng)用HAI及全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果進(jìn)行了較全面的評估。,,從1996年2月到1998年12月，95例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在局麻下經(jīng)皮經(jīng)鎖骨下動(dòng)脈放置了肝導(dǎo)管，研究者對置管導(dǎo)致的并發(fā)癥進(jìn)行了評估。然后對其中61例患者分別采用兩種不同的化療方案進(jìn)行治療，并對其效果進(jìn)行回顧性評估。其中11例患者（A組）交替進(jìn)行HAI（氟尿苷 0

37、.3 mg/kg,亞葉酸 15 mg/m2, 地塞米松 2mg，1～14天持續(xù)動(dòng)脈灌注）和全身化療（5－氟尿嘧啶 200 mg/m2，28～42天持續(xù)靜脈點(diǎn)滴），每個(gè)周期56天，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。,,另50例患者（B組）先接受4個(gè)周期的HAI治療（同上），每個(gè)周期21天。如治療4個(gè)周期有效或病情穩(wěn)定（35例），再交替接受全身化療與HAI（方法同上）直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。最后對兩組患者的有效率、生存時(shí)間、病情穩(wěn)定時(shí)間進(jìn)行回

38、顧性評估。,,結(jié)果顯示，7例病人出現(xiàn)置管并發(fā)癥：3例出現(xiàn)鎖骨下動(dòng)脈瘤，4例出現(xiàn)肝動(dòng)脈血栓形成，另外10.5％的患者出現(xiàn)導(dǎo)管移位。A組患者臨床有效率為45％,10％病人病情穩(wěn)定，中位生存時(shí)間及肝外病變進(jìn)展時(shí)間分別為9個(gè)月和6個(gè)月。B組患者在接受HAI治療后，臨床有效率為44％，26％病人病情穩(wěn)定。繼而接受全身化療與HAI交替治療的患者中位生存時(shí)間及中位肝外病變進(jìn)展時(shí)間分別為21個(gè)月與16個(gè)月。,,研究者認(rèn)為，皮下置入動(dòng)脈導(dǎo)管的并發(fā)癥發(fā)生率

39、不高，可以避免開腹，且實(shí)施較為方便，有不少優(yōu)點(diǎn)?！　↑c(diǎn)評　直結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后多不佳，尚缺乏有效治療方法。該研究采用了一種新的化療組合方案，取得了一定效果。臨床可嘗試，但尚需大宗病例觀察。,,基 因 治 療,自殺基因治療 自殺基因又稱為前體藥物酶轉(zhuǎn)化基因，或藥物敏感基因、酶—前藥激活基因。 前藥轉(zhuǎn)換酶基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，其蛋白產(chǎn)物能將無毒或低毒的化療藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)，起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。還可起到

40、“旁觀者效應(yīng)，殺死未導(dǎo)入自殺基因的鄰近腫瘤細(xì)胞。 自殺基因前藥系統(tǒng)仍主要為單純皰疹病毒胸腺嘧啶酶基因(HSK-TK)、5-氟胞嘧啶/胞嘧啶脫胺酶系統(tǒng)(5-FC/CD)，所用載體一般為逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體和脂質(zhì)體載體等。,,Nayti等將酵母胞嘧啶脫氨酶(ycd)基因?qū)虢Y(jié)腸癌HT-29細(xì)胞株，構(gòu)建鼠肝左葉癌模型，給予5-FC治療，結(jié)果腫瘤細(xì)胞體積較對照組明顯縮小(P<0.05)。,Jeffe ES, et a

41、l. IARC lyon, 2001,157、171,,雙自殺基因治療X線聯(lián)合自殺基因治療CEA基因聯(lián)合自殺基因治療癌基因及抑癌基因治療免疫基因治療抗血管生長的基因治療,實(shí)用醫(yī)院臨床雜志 結(jié)直腸癌基因治療進(jìn)展 2004,18~21,化療藥物及方案,,臨床新藥的應(yīng)用提高了化療效果 奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、 希羅達(dá)(xeloda)、Cetuximab(C225)、

42、 Beacizumab(AVASTIN)等。 聯(lián)合化療方案 oxaliplatin+CF/5-FU、irinotecan+CF/5-FU、 oxaliplatin+xeloda、Bevacizumab+CF/5-FU、 irinotecan+Cetuximab等。,新輔助化療,,新輔助化療可使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移降期，增 加手術(shù)切除率并提高生存率。 Adam報(bào)道1104例不能手術(shù)切除的

43、結(jié)直腸癌 肝轉(zhuǎn)移患者全身化療，結(jié)果138例(12.5%)變?yōu)榭芍斡郧谐?年生存率為33%。,,冷凍消融治療,,術(shù)中B超引導(dǎo)下冷凍消融治療（插入探頭，冷凍至-196℃，分兩次，每次15分鐘）。 對不能切除的肝轉(zhuǎn)移有效，但不能防止復(fù)發(fā)。 并發(fā)癥發(fā)生率15%~60%。 術(shù)中出血、血小板減少、肌紅蛋白減少、 急性腎衰、膽瘺或膿腫等。,冷凍消融治療,,射 頻 示 意 圖,,組織間激光消融,病灶內(nèi)注射化療,,術(shù)

44、中酒精或抗癌藥物直接注入病灶內(nèi)。 注射時(shí)可用藥物混在碘油或膠原物質(zhì)中以 防抗癌藥物過早擴(kuò)散到正常組織。 也可術(shù)后在CT或B超引導(dǎo)下經(jīng)皮膚注入肝 內(nèi)病灶。 有報(bào)告DDP+腎上腺素病灶內(nèi)注射，初步有 效率達(dá)90%。,放射治療,,外照射+肝動(dòng)脈灌注化療有效率37%~83%， 中位生存期6個(gè)月~2年，75%~100%病人疼 痛緩解。 其它方法有組織間放療、125l植入或用192lr經(jīng) 皮注

45、入病灶放療。,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療,外科治療——唯一能夠達(dá)到根治的手段術(shù)前評估1.腫瘤可切除性估價(jià)（CT、B型超聲檢查 ） 孤立性肝轉(zhuǎn)移瘤一般可以手術(shù)切除多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移瘤，如果估計(jì)術(shù)后殘肝剩余率在30％以上，仍可行多段聯(lián)合切除 2.肝臟功能檢查 Child分級靛青綠清除實(shí)驗(yàn)（ICG）,術(shù)中探查目的：判斷轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量及是否可完整切除方法：常規(guī)探查：仔細(xì)探查肝門部、腸系膜根部、腹主動(dòng)脈旁是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 術(shù)中B超：

46、發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查遺漏的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶確定與腫瘤關(guān)系密切的主要管道的走行和安全的切離范圍應(yīng)常規(guī)應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)中,手術(shù)原則盡可能完整切除腫瘤獲得至少1 cm的無瘤切緣手術(shù)方式的選擇應(yīng)根據(jù)腫瘤的部位、大小、數(shù)量、肝功能情況等常行較大范圍的規(guī)則性肝切除,影響肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)切除的預(yù)后因素轉(zhuǎn)移瘤最大直徑轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)狀況肝轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間距原發(fā)腫瘤手術(shù)時(shí)間術(shù)前CEA水平,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤臨床評分,Fong Y, et

47、 al. Ann Surg, 1999,230:309-418.,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤臨床評分與預(yù)后關(guān)系,Fong Y, et al. Ann Surg, 1999,230:309-418.,臨床評分意義0～2分患者術(shù)后5年生存率超過40％，適合于肝切除術(shù)，預(yù)后良好3～4分患者術(shù)后5年生存率為20％左右，也可行肝切除術(shù)，但預(yù)后較差5分患者術(shù)后5年生存率為14％，不適合肝切除治療,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療觀點(diǎn)的轉(zhuǎn)變,◆ 60、70年代，悲觀

48、態(tài)度?！?80年代，發(fā)展轉(zhuǎn)變階段（外科技術(shù)的進(jìn)步）?！?90年代后認(rèn)識到，手術(shù)切除是治療轉(zhuǎn)移性肝 癌最有效的辦法。,目前觀點(diǎn),◆ 源于結(jié)直腸的轉(zhuǎn)移性肝癌如能早期發(fā)現(xiàn)，行肝切除仍可獲得治愈機(jī)會(huì)或延長生命的明顯療效。 ◆肝切除已成為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法和標(biāo)準(zhǔn)手段。,轉(zhuǎn)移肝癌外科治療的有利點(diǎn)◆術(shù)后復(fù)發(fā)率低于原發(fā)性肝癌。轉(zhuǎn)移性肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)率：10% -- 28%?！?轉(zhuǎn)移性肝癌較少合并肝硬化，有利于外科手術(shù)治療。

49、 可能是硬化肝臟血液循環(huán)障礙和結(jié)締組織增生限制了癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和發(fā)展。,肝膽手術(shù)已無禁區(qū),◆對肝臟解剖的深入認(rèn)識：第一、二、三肝門的解剖，肝臟的分葉、分段等。◆肝膽外科技術(shù)的進(jìn)步：肝臟血流阻斷技術(shù)、肝臟懸吊技術(shù)（繞肝提拉法）、肝臟的前切除技術(shù)、肝臟的血管外科技術(shù)等?！羝渌O(shè)備的綜合應(yīng)用：多排螺旋CT、超聲刀、刮吸刀、術(shù)中超聲檢查、術(shù)中膽道造影等。,中肝切除 阻斷肝右靜脈 阻斷肝右

50、動(dòng)脈 和門靜脈右支,繞肝提拉法切除肝左葉 繞肝提拉法切除肝右葉,肝門處肝動(dòng)脈左右支 變異肝右動(dòng)脈 發(fā)自腸系膜上動(dòng)脈

51、 膽管癌侵犯胰頭,行膽管癌根治及胰十二指腸切除術(shù),外科切除方式,◆ 楔行切除:癌灶<3cm,位置表淺，容易顯露?！?肝段切除◆ 肝葉切除◆ 聯(lián)合臟器切除：癌灶侵犯膈肌、腹壁、右腎上 腺等,楔行切除,腫瘤與切除邊緣之間要有1cm 的正常肝組織。癌灶<3cm，位置表淺，容易顯露。,肝段切除1,Ⅳb 段切除

52、 Ⅳa＋Ⅳb 段切除,肝段切除2,Ⅳb＋Ⅴ段切除 Ⅵ＋Ⅶ段切除,肝段切除3,Ⅵ＋Ⅱ＋Ⅲ段切除 Ⅷ＋Ⅱ＋Ⅲ段切除,肝段切除4,Ⅴ＋Ⅵ＋Ⅶ＋Ⅱ段切除 Ⅳ＋Ⅴ＋Ⅷ段切除,肝段切除5,Ⅶ＋Ⅷ＋Ⅱ段切除 Ⅳ＋Ⅴ＋Ⅶ＋Ⅷ段切除,肝葉切除,圖4：左外葉切除 圖5：右半肝切除 圖6：左半肝切除 圖7：擴(kuò)大的右半肝切除,局限于一葉的不能切除的轉(zhuǎn)移性肝癌（殘

53、留的肝組織太少，擬保留側(cè)無轉(zhuǎn)移灶）,病變側(cè)門靜脈栓塞 病變側(cè)肝萎縮，對側(cè)肥大 一期切除,,,肝移植治療,,國內(nèi)外關(guān)于肝移植治療結(jié)直腸癌肝廣泛轉(zhuǎn)移的報(bào)道尚少。 肝移植治療失敗的主要原因?yàn)閺?fù)發(fā)。 偶見個(gè)別肝移植術(shù)后長期存活病例。 對肝源缺乏的地區(qū)，肝移植治療結(jié)直腸癌肝廣泛轉(zhuǎn)移的適應(yīng)癥應(yīng)從嚴(yán)掌握。,中山一院肝移植治療結(jié)直腸癌肝廣泛轉(zhuǎn)移2例報(bào)道,,病例1：2004

54、-6-28同時(shí)性多臟器切除并肝移植,,,術(shù)后恢復(fù)順利。術(shù)后予5-FU/CF方案化療，術(shù)后5月出現(xiàn)移植肝慢性排斥，肝門區(qū)局部淋巴結(jié)腫大，未排除直腸癌復(fù)發(fā)，現(xiàn)仍存活。,,病例2：2004-11-9行二期肝移植手術(shù)：同種異體原位肝移植手術(shù)時(shí)間7h，無肝期32min，供熱肝缺血時(shí)間5min，冷缺血時(shí)間8h。,術(shù)前PET檢查示肝廣泛轉(zhuǎn)移,,現(xiàn)狀和展望,,盡管治療的方法眾多，結(jié)直腸癌肝廣泛轉(zhuǎn)移的治療效果仍差強(qiáng)人意。 設(shè)計(jì)個(gè)體化方案，采用綜合治療方