臨床藥效學(xué)

1、第四章 臨床藥效學(xué)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用機(jī)制及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)，也著重探討藥物、機(jī)體以及環(huán)境等因素對(duì)藥效的影響。,第一節(jié) 藥物對(duì)機(jī)體的作用,藥理效應(yīng) pharmacological effect： 興奮 excitation 抑制 inhibition藥物作用選擇性 selectivity：,,藥物作用的兩重性,治療作用 therapeutic ef

2、fect 對(duì)因治療 etiological treatment 對(duì)癥治療 symptomatic treatment 補(bǔ)充治療 supplementary therapy 不良反應(yīng) adverse drug reaction, ADR 副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng),,一、量-效關(guān)系和量效曲線

3、定義：一定劑量范圍內(nèi)，藥物藥效的強(qiáng)弱與藥物劑量的大小或濃度的高低呈一定關(guān)系。 量反應(yīng)和 質(zhì)反應(yīng),第2節(jié) 藥物作用的“量”的概念,1.最小有效量（minimal effective dose） 又稱閾劑量（threshold） 2.最大效應(yīng)（maximal effect, Emax） 又稱效

4、能 (efficacy) 3.效價(jià)強(qiáng)度（potency）,,量反應(yīng)量效曲線提供的藥效學(xué)參數(shù),1.半數(shù)有效量（median effective dose，ED50）2.半數(shù)中毒量（median toxic dose，TD50）3.半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）4.治療指數(shù)（therapeutic index，TI）5.安全范圍(margin of safety): ED95 ~ LD5 6

5、.可靠安全系數(shù) (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99,,質(zhì)反應(yīng)量效曲線提供的藥效學(xué)參數(shù),,,ED50,LD50,,,,,,效應(yīng)曲線,毒性曲線,,,ED50,LD50,,,,,,,,,,,,A藥,B藥,,ED95,LD5,ED95,LD5,A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問(wèn)哪藥更安全？,二、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線,在時(shí)效曲線圖上可以得到下列信息： 1.起效時(shí)間 2.最大效應(yīng)時(shí)間 3.療效維持

6、時(shí)間 4.作用殘留時(shí)間,第3節(jié) 藥物特異性作用機(jī)制-受體學(xué)說(shuō),一、受體的基本概念：受體是一類存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)的功能蛋白質(zhì)，具有識(shí)別和結(jié)合特異性配體、介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的特性。與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體(ligand)。,靈敏性（sensitivity）對(duì)配體親和力高特異性（specificity）對(duì)配體識(shí)別能力強(qiáng)飽和性（saturability）數(shù)量有限，同類配體競(jìng)爭(zhēng)可逆性（reversi

7、bility）與配體的復(fù)合物可解離多樣性（multiple-variation）亞型、分布,受體的特性,二、受體與藥物的相互作用及藥物分類,,藥物是否產(chǎn)生效應(yīng)取決于： ①親和力：藥物與受體結(jié)合的能力 ②內(nèi)在活性：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力根據(jù)親和力和內(nèi)在活性的不同藥物分為：激動(dòng)劑 拮抗劑 部分激動(dòng)劑 反向激動(dòng)劑反向激動(dòng)劑：藥物與受體結(jié)合后引起受體構(gòu)型變 化，激起與原來(lái)激動(dòng)藥相反

8、的生理效應(yīng)。,三、受體激動(dòng)藥激活受體產(chǎn)生效應(yīng)的過(guò)程,A.有的是影響細(xì)胞膜上的離子通道，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變； B.有的是通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上的某些酶，由此生成或釋出新的活性物質(zhì)，進(jìn)而影響胞內(nèi)多種活性蛋白質(zhì)的活性，繼續(xù)傳導(dǎo)信息； C.有的受體本身包含某種酶，受體激動(dòng)后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息； D.還有的是通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)的生成；,1.受體拮抗藥 (1)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 a. 閾

9、劑量增加 b. 曲線平行右移 c. 最大效應(yīng)不變 (2)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 a. 閾劑量增加 b. 曲線不平行右移 c. 最大效應(yīng)降低,四、受體拮抗藥和部分激動(dòng)藥,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)（%）,2．受體部分激動(dòng)藥 臨床用藥時(shí)如將作用于同一機(jī)制或同一受體的二藥同用，則可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象,五、受體的反向激動(dòng)藥,β-腎上腺受體和苯二氮卓受體等，在一般情況下存在兩種狀態(tài)的構(gòu)型：小部分處于易激活狀態(tài)(R*)大部分處于

10、非激活狀態(tài)(R),這類受體的三類配體物質(zhì),激動(dòng)藥能與R*結(jié)合，除能激發(fā)生理效應(yīng)外，還使R*的穩(wěn)定性增強(qiáng)，從而使動(dòng)態(tài)平衡向R*方向移動(dòng)；反向激動(dòng)藥對(duì)R的親和力很高，與R結(jié)合后促使動(dòng)態(tài)平衡向R方向移動(dòng)，使R數(shù)目增多，而R*數(shù)目減少；實(shí)際起了拮抗藥的作用；拮抗藥則對(duì)R和R*的親和力相同，能同等拮抗激動(dòng)藥和反向激動(dòng)藥的作用。,六、儲(chǔ)備受體與沉默受體,激動(dòng)藥與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)，尚未占領(lǐng)的受體稱為儲(chǔ)備受體(spare receptors)

11、。激動(dòng)藥占領(lǐng)的受體必須達(dá)到一定的閾值之后，才開(kāi)始出現(xiàn)效應(yīng)。閾值以下的被占領(lǐng)受體被稱為沉默受體(silent receptor)。,有些受體各有不同的亞型(如腎上腺素受體)，除去有針對(duì)該受體各亞型的選擇性激動(dòng)藥和(或)拮抗藥之外，也有一些能同時(shí)作用于該受體各亞型的無(wú)選擇性的藥物。有時(shí)同一種藥物能和幾種不同的受體結(jié)合而引起效應(yīng)。有時(shí)同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合。,七、受體特異性的相對(duì)性,八、受體的調(diào)節(jié),受體脫敏：受體的敏感性下

12、降受體增敏：受體敏感性增加向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增加調(diào)節(jié)可以是該受體本身的配體所引發(fā)(叫做同種調(diào)節(jié))，也可能是其它受體的配體所引發(fā)(叫做異種調(diào)節(jié))。,1.受體的調(diào)節(jié)變化對(duì)藥效學(xué)的影響2.內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響3.協(xié)同和拮抗的新概念4.病人整體功能狀態(tài)的重要性,九、受體學(xué)說(shuō)與臨床用藥,第4節(jié) 影響藥物作用的因素,一、藥物方面的因素二、機(jī)體方面的因素三、環(huán)境條件方面的因素,一、藥物方面的因素,1.給藥

13、方案：給藥劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間及間隔時(shí)間、療程等。 2.藥物劑型： 3.制藥工藝：雜質(zhì) 4.藥物相互作用烏梅、山楂可酸化尿液，增加阿司匹林在腎小管重吸收,二、機(jī)體方面的因素,1.年齡 2.性別3.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)4.精神因素5.疾病因素6.遺傳因素、種族差異與種屬差異7.生物節(jié)律,不是小型大人小兒對(duì)藥物較敏感發(fā)育階段，易受藥物影響,老年的器官功能降低對(duì)藥物敏感性增高或降低,1. 年齡,性別對(duì)藥效學(xué)影響一般并

14、不明顯,女性的特殊生理時(shí)期：月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期長(zhǎng)期口服避孕藥對(duì)藥物對(duì)藥物作用的影響,2. 性別,3.營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 血漿蛋白含量低 嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者藥酶含量較少 應(yīng)激功能，代償調(diào)節(jié)功能差4.精神因素,,5.疾病因素 (1)疾病對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響(2)疾病對(duì)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)性的影響6.遺傳因素、種族差異與種屬差異,在晝夜間的不同時(shí)間，機(jī)體對(duì)藥物的敏感性不同。早晨7點(diǎn)服用消炎痛其血藥峰值比其他時(shí)段高20%。下午7點(diǎn)服

15、用二價(jià)鐵制劑其吸收是上午7時(shí)的一倍。茶堿對(duì)小鼠的毒性，在夜間0－4點(diǎn)時(shí)最小，在白天12－16時(shí)最大； 大鼠腹腔注射戊巴比妥190mg/kg，14點(diǎn)給藥大鼠全部死亡，23－凌晨1點(diǎn)給藥則全部存活。,7.生物節(jié)律,三、其他方面的因素,,1、生活習(xí)慣 吸煙能誘導(dǎo)藥物代謝酶 乙醇可因影響藥酶(急性大量飲酒時(shí)抑制，慢性嗜酒者誘導(dǎo))而干擾藥物作用。2、環(huán)境污染 環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒、有機(jī)溶劑等也能影響藥