腫瘤規(guī)范化治療與醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)

1、腫瘤規(guī)范化治療與醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),孫增先,2015.4.18.,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,,個(gè)體化醫(yī)學(xué),規(guī)范化醫(yī)學(xué),,,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),,循證醫(yī)學(xué),循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine, EBM)： 是以證據(jù)為基礎(chǔ)，慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究證據(jù)，結(jié)合醫(yī)生個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)與專(zhuān)業(yè)技能，考慮患者的價(jià)值與愿望，進(jìn)而為患者作出合理的診療決策。1992年《JAMA》上首次發(fā)表文章：“Evidence-based

2、 medicine. A new approach to teaching the practice of medicine”，介紹循證醫(yī)學(xué)的概念循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)迅速被全球醫(yī)學(xué)界所接受，并成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,證據(jù)的類(lèi)型,原始研究證據(jù)(原始文獻(xiàn))系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告(二級(jí)文獻(xiàn))臨床實(shí)踐指南(三級(jí)文獻(xiàn))其他針對(duì)治療指南的綜合研究證據(jù)專(zhuān)家意見(jiàn)……,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,臨床最佳、

3、最新循證證據(jù)來(lái)源,系統(tǒng)評(píng)價(jià)(Systematic review)或Meta分析(Meta analysis) 臨床實(shí)踐指南,獲取最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的直接途徑：循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)站循證臨床實(shí)踐指南（最簡(jiǎn)便）,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,Cochrane圖書(shū)館制作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是當(dāng)今最佳的治療性證據(jù),循證醫(yī)學(xué)以群體數(shù)據(jù)為依據(jù)，對(duì)特定的個(gè)體不一定能獲得預(yù)期的結(jié)果，個(gè)體用藥需要調(diào)整方能達(dá)到理想治療效果。遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)的發(fā)展促進(jìn)了個(gè)體化治療，尤

4、其是腫瘤個(gè)體化治療。個(gè)體化藥物治療由藥動(dòng)學(xué)導(dǎo)向模式向基因?qū)蚰Ｊ酵卣埂?腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,藥物基因組學(xué) ( Pharmacogenomics, PGx) :研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異屬于藥物基因組學(xué)的范疇= 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標(biāo):預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的遺傳易感性根據(jù)個(gè)體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人

5、的藥物種類(lèi)和劑量提高療效，減少不良反應(yīng) 傳統(tǒng)用藥的新變革,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,藥物作用受藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、靶點(diǎn)多態(tài)性控制,藥物基因組學(xué),基因變異 (單核苷酸多態(tài)性),藥物代謝酶,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物靶點(diǎn),藥代動(dòng)力學(xué),藥效動(dòng)力學(xué),藥物療效和毒性的個(gè)體差異,,,,,,,,,,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中藥物代謝酶遺傳變異,循證,EGFR TKI治療的選擇,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,除腫

6、瘤指南外，在各專(zhuān)業(yè)指南中還沒(méi)有將基因檢測(cè)作為Ⅰ類(lèi)推薦的對(duì)NSTE-ACS患者，使用氯吡格雷時(shí)可以考慮基因分型(Ⅱb B) 2011 ESC NSTE-ACS 指南而腫瘤指南將組織分型及基因檢測(cè)（EGFR突變和ALK基因重排）作1類(lèi)推薦，以便于選擇最佳治療

7、 2014 NCCN NSCLC指南,開(kāi)啟腫瘤個(gè)體化治療的新篇章,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,KRAS,不清楚,EGFR,HER2,BRAF,ALK fusion,PIK3CA,MEK1,,,,,,,,ROS fusion,PDGFR amp,藥物敏感性突變G719X, exon 19 del, L858R, L861Q 藥物繼發(fā)性耐藥（1年）exon 20 dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年）L747S

8、, D761Y, T854A, T790MMET amplification,,,肺腺癌的分子亞型(2009),肺腺癌的分子分類(lèi),腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,肺腺癌的分子靶向治療(個(gè)體化治療),腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,臨床實(shí)踐指南臨床路徑專(zhuān)家共識(shí)指導(dǎo)原則規(guī)定……,腫瘤規(guī)范化治療應(yīng)遵循：,目前，我國(guó)還沒(méi)有自己的腫瘤臨床實(shí)踐指南、專(zhuān)家共識(shí),腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)腫瘤

9、臨床實(shí)踐指南影響廣泛，有部分NCCN中國(guó)版指南,腫瘤臨床治療模式的轉(zhuǎn)變,,NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南更新快。NCCN腫瘤臨床實(shí)踐指南是臨床醫(yī)生遵循的規(guī)范，也是我們臨床藥師醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)的依據(jù)。,,,,2014 NCCN NSCLC指南,,2014 NCCN 止吐指南,,癌癥患者嘔吐控制原則,惡心/嘔吐的預(yù)防是目標(biāo),接受高度和中度嘔吐風(fēng)險(xiǎn)化療患者，惡心/嘔吐風(fēng)險(xiǎn)在化療后至少持續(xù)3天，中度風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)2天。整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期間患者需要保護(hù)。劑量使用得當(dāng)

10、，口服和靜脈使用5-HT3拮抗劑是等效的。止吐藥的選擇應(yīng)基于治療的嘔吐風(fēng)險(xiǎn)，止吐藥的使用經(jīng)驗(yàn)和患者因素?？紤]特殊止吐藥的毒性。癌癥患者嘔吐的其他潛在因素，包括：部分或完全腸道梗阻。前庭功能障礙。腦轉(zhuǎn)移。電解質(zhì)紊亂：高鈣血癥、高血糖或低鈉血癥。同時(shí)使用的治療藥物，包括阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥。胃輕癱：腫瘤或化療（如長(zhǎng)春新堿）引起的或其他原因（如糖尿?。＞裆韺W(xué)的：焦慮、預(yù)想性的惡心/嘔吐。多藥聯(lián)用，選擇止吐藥治療基于使用最高

11、致吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物?？紤]使用H2受體拮抗劑或PPI預(yù)防消化不良，癥狀與惡心相似。生活方式控制有助于減輕惡心/嘔吐，如減少飲食頻度、選擇健康食物、控制飲食量、吃室溫食物。飲食咨詢(xún)也是有益的。,靜脈抗腫瘤藥致吐能力藥物,,,,,靜脈抗腫瘤藥致吐能力,,,,,口服抗腫瘤藥致吐能力,,,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),,2011年1月至2011年12月86例住院化療的肺腺癌病人，所有病例均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)，其中低分化腺癌22例、中分化腺癌42例、高分化腺癌2

12、2例，手術(shù)切除術(shù)后化療28例，未手術(shù)化療58例。共進(jìn)行203個(gè)化療周期，其中1至4個(gè)化療周期病例占68%。,病例資料,調(diào)取86例病人203個(gè)化療周期的病歷，提取醫(yī)囑中化療藥物、輔助治療藥物的名稱(chēng)、用法用量、起止時(shí)間、溶媒選擇。記錄病人的肝腎功能、過(guò)敏史、并發(fā)癥等基礎(chǔ)信息。,數(shù)據(jù)提取,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2011年中國(guó)版）NCCN止吐臨床實(shí)踐指南（2012年）藥品說(shuō)明書(shū)美康合理用藥系統(tǒng),評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),對(duì)8

13、6例肺腺癌患者的化療方案、輔助治療藥物的用法用量、適應(yīng)癥、配伍用藥等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。,評(píng)價(jià)方法,86例203個(gè)化療周期，肺腺癌化療方案均符合規(guī)范要求。82%(167/203)的患者選擇以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥兩藥方案為肺腺癌一線化療方案，尤其是順鉑/培美曲塞、順鉑/長(zhǎng)春瑞濱、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇等。6%(13/203)的患者使用三代化療藥兩藥聯(lián)用，如多西他賽/培美曲塞、多西他賽/吉西他濱、多西他賽/長(zhǎng)春瑞濱等

14、10%(21/203)的患者使用三代化療藥物單藥治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),結(jié) 果,肺腺癌化療方案,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),止吐治療方案,86例203個(gè)化療周期，均給予止吐的預(yù)防和治療，合并使用止吐藥物1-7種，平均4.52種，使用時(shí)間1-15天。超過(guò)90%的患者(185/203)使用地塞米松作為止吐基礎(chǔ)用藥，時(shí)間1-14天，平均3.82天。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),所有病人均使用5-HT3受體拮抗劑,時(shí)間1-13天,平均4

15、.89天二種5-HT3受體拮抗劑交替使用的有27個(gè)化療周期。,止吐治療方案,二種同時(shí)使用的有11個(gè)化療周期三種交替使用的有5個(gè)化療周期9個(gè)化療周期連續(xù)使用長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊(3-6 d，t1/2 40 h),,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),止吐治療方案,64個(gè)化療周期同時(shí)使用PPI和H2受體拮抗劑12個(gè)化療周期同時(shí)給予靜脈和口服PPI8個(gè)化療周期單用H2受體拮抗劑(法莫替丁、西米替丁各4個(gè)周期),85%的患者(172/203

16、)使用PPI或H2受體拮抗劑單用PPI的有100個(gè)化療周期，以?shī)W美拉唑?yàn)橹?83/100)，泮托拉唑?yàn)檩o(17/100)，時(shí)間1-15天，平均6.79天,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),70%患者使用苯海拉明(144/203)，時(shí)間1-9天，平均3.33天40%患者使用甲氧氯普胺(82/203)，時(shí)間1-11天，平均3.27天20%患者口服嗎丁啉(24個(gè)周期)或莫沙必利(18個(gè)周期),止吐治療方案,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),,護(hù)肝藥使用,一半患者(49

17、%,99/203)使用護(hù)肝藥物，以異甘草酸鎂(53個(gè)化療周期)、復(fù)方甘草酸單銨S(34個(gè)化療周期)為主，還有舒肝寧、復(fù)合輔酶、苦參素氯化鈉、門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸，用藥時(shí)間1-22天不等，平均6.26天。3個(gè)周期合用二種護(hù)肝藥物。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),免疫調(diào)節(jié)劑使用,64.5%患者(131/203)使用免疫調(diào)節(jié)劑,其中35個(gè)化療周期合用二種免疫調(diào)節(jié)劑,10個(gè)周期合用三種免疫調(diào)節(jié)劑,4個(gè)周期合用四種免疫調(diào)節(jié)劑,用藥時(shí)間1-23天,平均8.06天。

18、涉及的藥物:,苦參堿氯化鈉注射液(13個(gè)化療周期)重組人白介素-Ⅱ(4個(gè)化療周期)復(fù)方苦參注射液(44個(gè)化療周期)參芪扶正注射液(13個(gè)化療周期)香菇多糖注射液(12個(gè)化療周期)參麥注射液(15個(gè)化療周期)艾迪注射液(36個(gè)化療周期)核糖核酸Ⅱ(7個(gè)化療周期),小牛脾提取物(2個(gè)化療周期)烏苯美司膠囊(4個(gè)化療周期)胸腺肽α1(23個(gè)化療周期)參附注射液(6個(gè)化療周期)甘露聚糖肽(6個(gè)化療周期)康艾注射液(1個(gè)

19、化療周期)參一膠囊(12個(gè)化療周期),,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),有12個(gè)化療周期使用了紅花黃色素氯化鈉注射液，用藥時(shí)間1-9天，平均用藥5.58天?，F(xiàn)在還有用血栓通、大株紅景天,其 他,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),肺腺癌化療方案,點(diǎn) 評(píng),指南推薦以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合三代化療藥物的兩藥方案為肺腺癌一線化療方案，尤其是順鉑/培美曲塞、順鉑/長(zhǎng)春瑞濱、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西他賽、卡鉑/紫杉醇等。對(duì)鉑類(lèi)不能耐受者可用新藥/非鉑類(lèi)聯(lián)合方案作為替代方案，

20、如多西他賽/吉西他濱等。對(duì)老年或晚期轉(zhuǎn)移病人也可單用多西他賽、培美曲塞等作為二線治療藥物。本組病例中，三代化療藥與鉑類(lèi)兩藥聯(lián)用方案占83%，尤其是吉西他濱/順鉑(23%)、培美曲塞/順鉑(16%)、紫杉醇/順鉑(14%)方案。以多西他賽與培美曲塞、吉西他濱等非鉑類(lèi)藥物組合占6%。單藥治療占11%，以多西他賽(7%)和培美曲塞(3%)為主。化療方案制定合理，符合指南要求。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),止吐治療方案,本組病例的化療方案中，順鉑致吐風(fēng)

21、險(xiǎn)最高，但其使用劑量（20mg 3個(gè)化療周期，30mg 119個(gè)周期，40mg 10個(gè)周期）屬于中度致吐劑量（＜50mg/m2），卡鉑、奧沙利鉑屬于中度致吐藥物，其他三代化療藥物（多西他賽、培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇等）屬于低度致吐藥物。指南推薦在中度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療第1天，使用5-HT3受體拮抗劑/地塞米松/NK-1受體拮抗劑聯(lián)合止吐，2-3天推薦5-HT3受體拮抗劑或地塞米松單藥治療。對(duì)于低度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療，不推薦使用5-HT3

22、受體拮抗劑，推薦使用地塞米松、甲氧氯普胺、苯海拉明等藥物，必要時(shí)合用H2受體拮抗劑或PPI。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),止吐治療方案,對(duì)照指南，本組病例的止吐治療方案還存在許多不盡合理的地方：所有病例均使用5-HT3受體拮抗劑，低致吐風(fēng)險(xiǎn)的化療不推薦使用5-HT3受體拮抗劑。5-HT3受體拮抗劑使用時(shí)間太長(zhǎng)（1-13天，平均4.89天），對(duì)中度致吐化療5-HT3受體拮抗劑使用1-3天，且2-3天為單藥治療。有9個(gè)化療周期連續(xù)使用帕洛諾司瓊

23、（3-6天），不為指南所推薦，半衰期為40小時(shí)。二種5-HT3受體拮抗劑同時(shí)使用（11個(gè)化療周期）。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),止吐治療方案,對(duì)照指南，本組病例的止吐治療方案還存在許多不盡合理的地方：PPI使用太泛(80%,164/203)，時(shí)間太長(zhǎng)(6.79天)，指南對(duì)中、低度致吐的化療方案推薦必要時(shí)使用PPI，對(duì)高度致吐風(fēng)險(xiǎn)的靜脈化療推薦在1-4天內(nèi)使用PPI。聯(lián)合使用止吐藥物太多(平均4.5種)，雖然甲氧氯普胺、苯海拉明、地塞米松、

24、5-HT3受體拮抗劑作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用鎮(zhèn)吐作用增強(qiáng)，但在好多的止吐方案中常將上述四種藥物一起使用，以增加所謂的止吐療效。臨床未根據(jù)患者的個(gè)體特性和化療方案進(jìn)行止吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí), 用止吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)來(lái)制定個(gè)體化止吐方案。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),護(hù)肝藥使用,本組病例化療方案所涉藥物能夠引起肝損害的并不多見(jiàn)，偶有轉(zhuǎn)氨酶、磷酸酶升高。在基礎(chǔ)信息中僅有12個(gè)化療周期的病人顯示γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。而在治療方案中有一半的患者(99/203)使用護(hù)肝藥(以

25、異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸單銨S為主)，且用藥時(shí)間較長(zhǎng)(1-22天，平均6.26天)，在使用異甘草酸鎂的病例中，近90%(47/53)超劑量使用(150mg-200mg，說(shuō)明書(shū)推薦每次100mg)，有4個(gè)化療周期復(fù)方甘草酸單銨S超劑量使用(240mg，說(shuō)明書(shū)推薦每次40-160mg)，屬過(guò)度治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),免疫調(diào)節(jié)使用,近2/3（131/203）患者使用免疫調(diào)節(jié)劑，且1/4患者（49/203）為2-4種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用，用藥時(shí)間

26、較長(zhǎng)（1-23天，平均8.06天），涉及品種較多（15個(gè)品種），其中復(fù)方苦參注射液超劑量使用較為突出（91%，40/44，每次15-20ml，說(shuō)明書(shū)推薦每次12ml）。免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)腫瘤患者的治療作用目前還無(wú)定論，缺乏循證依據(jù)。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),其 他,治療方案中還存在超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，如有12個(gè)化療周期使用紅花黃色素氯化鈉注射液，平均用藥5.58天，與病例指征不符。13個(gè)化療周期使用木糖醇注射液（平均11.9天）、17個(gè)化療周期

27、使用果糖氯化鈉注射液（平均9.59天）作為部分護(hù)肝藥和免疫抑制劑的稀釋劑使用，而這些藥物的說(shuō)明書(shū)均未收載使用木糖醇注射液或果糖氯化鈉注射液作為稀釋劑，屬溶媒選擇不當(dāng)；另外，這些病人均無(wú)糖尿病病史，與木糖醇注射液或果糖氯化鈉注射液說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥不符，屬超適應(yīng)癥用藥，且用藥時(shí)間太長(zhǎng)，屬過(guò)度治療。,,肺腺癌醫(yī)囑點(diǎn)評(píng),小 結(jié),NCCN指南更新快，應(yīng)跟蹤關(guān)注（點(diǎn)評(píng)使用2011 NCCN NSCLC指南）點(diǎn)評(píng)病例中未進(jìn)行基因分型檢測(cè)，未使用靶