腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成

1、血管生成與腫瘤生物學行為,腫瘤生長依賴于新生血管形成,1971年，F(xiàn)olkman 腫瘤生長兩階段 血管前期 血管期,血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關鍵步驟,MVD與腫瘤惡性表型密切相關 新生血管為腫瘤細胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流 MVD成為預測腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)和判斷預 后的重要指標,Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,Normal,Tumor

2、,腫瘤新生血管生成機制,腫瘤,,生長,,缺氧,,VEGF?,HIF-1,,,血管通透性?,內(nèi)皮細胞活化增殖?,,纖維蛋白膠原滲出,,血管生成?,,,腫瘤持續(xù)生長,,,,癌基因活化和/或抑癌基因失活,,,腫瘤新血管生成觸發(fā)機制,Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,Angiogenesis: A Balanced Process,ActivatorsVEGF

3、bFGFAngiopoietinMatrix metalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitric oxideAndrogens and estrogensTGF-?Others,InhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-?,?, and ?Platelet factor 4 fragmentSPARC fragmentT

4、IMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthers,SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine,促血管生成因子,血管內(nèi)皮細胞生長因子堿性成纖維細胞生長因子血管生成素其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-?、 HGF等,血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF,5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進血管內(nèi)皮細胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液

5、VEGF水平是判斷部分腫瘤預后可靠指標,VEGF Receptors are Variably Ubiquituous,VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis,堿性成纖維細胞生長因子bFGF,155個氨基酸，18Kd誘導內(nèi)皮細胞等多種細胞增殖分化影響內(nèi)皮細胞遷移，促進管腔形成刺激內(nèi)皮細胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預后的有效指標,血 管 生 成 素Ang

6、,4個成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關鍵作用,VEGF、Ang-1、Ang-2決定血管形成方向,高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 ?血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 ?血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 ?血管退化,,,,,,,,,,,,,,proliferation and formation of primitive

7、venous plexus,stabilizationof the capillary,,,,,,VEGF,Ang-1,Ang-2,VEGFR,Ang receptor,loss of VEGFand vessel death,destabilizationwith loss ofAng-1 and gainof Ang-2,,,血管生成抑制因子,血管抑素內(nèi)皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、

8、TSP－1等,血管抑素angiostatin,纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD ,350個氨基酸Kringle 區(qū)是關鍵結(jié)構(gòu),Structure of human plasminogen,Structure of angiostatinK1–4,Structure of angiostatin4:5,作 用 機 制抑制ATP 合成酶活性抑制細胞外信號調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細胞遷移誘導內(nèi)皮細

9、胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生,內(nèi)皮抑素endostatin,膠原XⅧ C末端酶切產(chǎn)物20kD ,184個氨基酸作用機制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達，誘導凋亡抑制細胞外信號調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細胞增殖,抗腫瘤血管生成基因治療,The angiogenesis cascade,EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary

10、 NC: new capillary,Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents,抗血管生成VS細胞毒藥物,毒性低腫瘤內(nèi)血管不成熟，對藥物敏感放大效應內(nèi)皮細胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機會少200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進入臨床試驗階段,Anti-VEGF Rx for Liver Metastases,理想的抗腫瘤血管生成治療,半衰期或作用時間足夠長

11、作用廣泛，對不同類型腫瘤有效不干擾正常生理性血管生成,基因治療——抗腫瘤血管生成治療的飛躍,局部表達高濃度抗血管生成蛋白，療效好血循環(huán)中藥物濃度較低，干擾正常生理性血管生成的風險小“旁觀者”效應作用持久，避免經(jīng)常注射外源性藥物具備可調(diào)控性,抗腫瘤血管生成基因治療應用,抑制促血管生成因子的表達導入反義基因調(diào)控癌基因/抑癌基因 增強血管生成抑制因子的表達導入抑制因子基因抑癌基因增強抑制因子表達 阻斷促血管生成因子

12、作用通路 阻斷VEGF作用通路阻斷Tie-2受體途徑,存在的問題與挑戰(zhàn),人血管生成機制有待進一步闡明需要探索抗血管生成藥物OBD缺乏理想評價藥物活性的生物學標志目前基因轉(zhuǎn)染的載體不理想如何合理聯(lián)合應用傳統(tǒng)化療、放療及免疫治療，有待進一步探索,總 結(jié),血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關鍵步驟血管生成分子機制研究取得巨大進展抗血管生成治療，尤其與基因治療相結(jié)合，是抗腫瘤治療新視野，具有顯著的優(yōu)點和廣闊的應用前景抗血管生成基因