鈀催化氯代芳烴C-N交叉偶聯(lián)合成N-芳基氨基酸.pdf

1、N-芳基氨基酸,特別是手性的N-芳基氨基酸,有很重要的用途。它們是許多生物活性物質(zhì)的核心結(jié)構,如蛋白激酶C抑制劑indolactam-V及其類似物benzolactam-V8,纖維蛋白原受體拮抗劑SB2148573,NMDA受體拮抗劑L6895604等,同時,N-芳基氨基酸也可作為農(nóng)用化學品,如農(nóng)藥甲霜靈。因此,N-芳基氨基酸的合成具有重要的意義。
　　 馬大為發(fā)現(xiàn)鈀-銅催化碘代芳烴和溴代芳烴與氨基酸合成N-芳基氨基酸的方法,后

2、來進一步發(fā)現(xiàn)只需要CuI就可以催化該反應。之后陸續(xù)有一些類似的N-芳基氨基酸合成方法報道,對于更廉價、更易得、更普遍的氯代芳烴底物,用銅催化反應不能進行。至今未見使用鈀催化芳基氯和氨基酸偶聯(lián)合成N-芳基氨基酸的文獻報道。
　　 本文采用零價鈀與單齒膦配體催化芳基氯與氨基酸的C-N交叉偶聯(lián)反應合成N-芳基氨基酸,論文首先選擇L-纈氨酸和氯苯為該偶聯(lián)反應的底物,采用α-氨基酸:芳基氯:催化劑:配體:堿=1.3:1.0:0.02:0.

3、05:2.4(mmol)的投量,考察對Pd催化下C-N交叉偶聯(lián)反應中的鈀源、催化劑及其用量、配體、反應溫度及時間等因素進行了考察,以求獲得最為理想的化學產(chǎn)率和對映體過量值,最終得到最優(yōu)實驗條件為反應時間和溫度分別為1h、70℃,以零價Pd2(dba)3為催化劑且催化劑用量僅為2％mmol,選擇單齒磷配體2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(Johnphos)為配體。其次考察了各種α-氨基酸(包括D-纈氨酸,L-異亮氨酸,L-亮氨酸,L-苯丙氨酸,L-

4、脯氨酸)與氯苯的C-N交叉偶聯(lián)反應以及不同取代基的芳基氯(包括4-硝基氯苯,4-氯苯甲腈,2-氯苯甲腈,4-氯甲苯,4-氯苯甲醚,2-氯苯甲醚,3-氯苯甲醚)與L-纈氨酸的C-N交叉偶聯(lián)反應,經(jīng)實驗證實催化劑用量低至2％mmol,反應時間只需要10～60分鐘,反應溫度70-100℃,除鄰位取代的氯代芳烴外產(chǎn)率都落在40％～75％之間,氨基酸的構型基本得到保持,產(chǎn)物N-芳基氨基酸的對映體過量值都大于70％。論文中產(chǎn)物的結(jié)構均用旋光度、紅外

5、、氫譜、質(zhì)譜進行表征。
　　 嘗試合成兩種手性配體。其一,用氯甲基甲醚(CH3OCH2Cl)保護(R)-(+)-BINOL的羥基生成BINOL-2MOM,用正丁基鋰對BINOL-2MOM進行鄰位鋰化,緊接著與二苯甲酮(Ph2CO)反應在BINOL-2MOM的3位上二苯基羥甲基,水解脫保護后得到(R)-(+)-3,3’-二苯基羥甲基-聯(lián)-2-萘酚。其二,在對甲苯磺酸催化下(R,R)-1,2-二苯基乙二胺與甲酸乙酯反應,產(chǎn)物后重結(jié)晶