溫度-葡萄糖-pH三重敏感性智能給藥系統(tǒng)的制備與研究.pdf

1、溫度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝膠作為一種新型的給藥系統(tǒng)，在人體皮下部位能夠根據(jù)體內(nèi)血糖濃度的變化而調(diào)節(jié)藥物的釋放，實(shí)現(xiàn)基于糖尿病病理特點(diǎn)智能給藥。然而，已報(bào)道的溫度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝膠在高血糖濃度時(shí)易被破壞，因此本課題通過(guò)對(duì)于上述劑型缺陷進(jìn)行改善，已達(dá)到穩(wěn)定釋藥的目的。本課題應(yīng)用離子交聯(lián)法制備了格列吡嗪殼聚糖/明膠/三聚磷酸鈉pH敏感性水
　　凝膠小球，以包封率、載藥量和溶脹度為指標(biāo)，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化劑型工藝，并

2、分析了各輔料成分對(duì)凝膠小球溶脹度的影響。通過(guò)傅里葉變換光譜儀對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，驗(yàn)證了藥物很好地被包載于凝膠內(nèi)部。通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察水凝膠表面有大量的孔溝，凝膠內(nèi)部為三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。通過(guò)不同pH溶液中的溶脹度考察表明了其具有明顯的pH敏感性;可逆溶脹性實(shí)驗(yàn)揭示其具有可逆溶脹行為至少3次。以格列吡嗪為模型藥物，對(duì)pH敏感性凝膠小球進(jìn)行模擬體外釋放研究中表明，在pH2.0，3.0，4.5，6.0，7.5，8.0溶液中25 h的累積釋放度分別

3、為84.73％±1.39％，71.30％±2.16％，34.91％±1.92％，31.12％±1.35％，47.61％±2.13％，56.77％±2.11％。
　　為了提高pH敏感性水凝膠的響應(yīng)性，本課題應(yīng)用乳化交聯(lián)法制備了格列吡嗪殼聚糖/明膠/三聚磷酸鈉pH敏感性微凝膠，以包封率和載藥量為指標(biāo)，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)篩選對(duì)微凝膠具有較大的影響因素，此后用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出最佳處方。通過(guò)傅里葉變換光譜儀對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，驗(yàn)證了藥物很好地被包載

4、于凝膠內(nèi)部。模擬體外釋放表明，pH敏感性微凝膠在pH2.0，6.5，8.0溶液中21h的累計(jì)釋放度分別為77.96％、32.33％、78.90％。
　　此外，又制備了殼聚糖/β-甘油磷酸鈉溫度敏感性水凝膠，作為整個(gè)給藥系統(tǒng)的載體，在室溫下呈液態(tài)，注入體內(nèi)后呈固態(tài)，并能夠穩(wěn)定的釋藥。以膠凝時(shí)間為指標(biāo)通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出最佳制備工藝。鹽濃度實(shí)驗(yàn)表明隨著加入氯化鈉濃度的增加，膠凝時(shí)間增加;穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明在溫敏性水凝膠在4℃冰箱中可長(zhǎng)期保存

5、，而在37℃環(huán)境下出現(xiàn)黃色斑點(diǎn);降解性實(shí)驗(yàn)揭示其具有良好的降解性。
　　最后，將溫度敏感性水凝膠、pH敏感性微凝膠、葡萄糖氧化酶和過(guò)氧化氫酶進(jìn)行組裝制備溫度/葡萄糖/pH三重敏感性水凝膠。模擬體外釋放結(jié)果表明，在葡萄糖濃度分別0 mg/mL、90 mg/mL和200 mg/mL葡萄糖濃度的釋放介質(zhì)中釋藥23 h后累積釋放度分別為13.70％、50.50％和80.60％。釋藥結(jié)果表明此給藥系統(tǒng)具有明顯的葡萄糖敏感性。在高血糖濃度時(shí)，