乙酰膽堿酯酶抑制劑

1、簡(jiǎn)介帕金森氏病病因?qū)W抗帕金森氏病藥物抗帕金森氏病藥物(AntipakinsonismAgents)一、簡(jiǎn)介帕金森氏病中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直、肢體不自主抖動(dòng)和姿勢(shì)障礙主要發(fā)作在4080歲人群，多見(jiàn)于5565歲帕金森氏病主要病變是在腦部的黑質(zhì)及紋狀體黑質(zhì)是負(fù)責(zé)制造并貯存神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(DopamineDA)紋狀體環(huán)路向紋狀體輸送多巴胺多巴胺為紋狀體的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿為紋狀體的興奮性神經(jīng)

2、遞質(zhì)帕金森氏病患者紋狀體中的多巴胺減少，而乙酰膽堿含量不變，破壞了DA與乙酰膽堿之間的平衡，結(jié)果表現(xiàn)為多巴胺的制造減少，而乙酰膽堿的作用相對(duì)亢進(jìn)。近年的研究證實(shí)患者腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）5羥色胺(5HT)γ氨基丁酸(GABA)乙酰膽堿等也參與了發(fā)病過(guò)程二、帕金森氏病病因?qū)W遺傳因素多巴胺氧化環(huán)境危險(xiǎn)因素（MPTP）遺傳因素流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD的家族史也增加了患病的危險(xiǎn)性特定的基因假設(shè)認(rèn)為：家族性PD病人的染色體α同核蛋白的

3、基因發(fā)生突變另有研究表明PD的發(fā)生可能與線粒體DNA異常有關(guān)多巴胺氧化PD的發(fā)展過(guò)程中，DA本身轉(zhuǎn)化為化學(xué)氧化的活性物質(zhì)，包括苯醌、過(guò)氧化物和自由基在DA代謝產(chǎn)物中，單胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它單胺神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫，與過(guò)氧化物通過(guò)HaberWeiss氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞毒素苯醌多巴胺毒性產(chǎn)物（過(guò)氧化氫、羥基自由基和苯醌）苯醌隨著老齡化，這些化合物的毒性作用造成DA神經(jīng)元的

4、損失，以每十年13%的速率減少。若損失超過(guò)6070%，顯現(xiàn)PD的臨床癥狀錳離子也能催化氧化DA錳的神經(jīng)毒性中也可發(fā)現(xiàn)苯醌環(huán)境危險(xiǎn)因素西太平洋的神經(jīng)退化的PD病人的先天性的形式不屬于基因或感染病因，可能與毒性因素有關(guān)在安第斯山脈的錳礦中發(fā)現(xiàn)具有PD樣癥狀的神經(jīng)毒性疾病的患者，他們具有顫抖、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力異常和精神障礙等特征在加拿大魁北克農(nóng)業(yè)區(qū)使用特定的殺蟲(chóng)劑，也造成PD高發(fā)生率流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抽煙者中PD發(fā)生率低于不抽煙者香煙中的化學(xué)成

5、分，包括尼古丁能保護(hù)不與PD神經(jīng)藥理學(xué)相關(guān)的環(huán)境或內(nèi)源性毒素的影響香煙中的一氧化碳能解毒環(huán)境或內(nèi)源性毒素，包括DA中的神經(jīng)毒性自由基。香煙中的物質(zhì)或他們的代謝物還能抑制MAO尸檢發(fā)現(xiàn)抽煙者腦中的MAOB活性比非抽煙者低40%，顯示低的PD發(fā)生率MPTP對(duì)于中腦產(chǎn)生DA的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，N甲基4苯基1236四氫吡啶（MPTP）是潛在的和選擇性的神經(jīng)毒素MPTP在人體和猴子中產(chǎn)生與先天性PD的神經(jīng)病理學(xué)和運(yùn)動(dòng)障礙相近的帕金森綜合征形式重大的發(fā)現(xiàn)源

6、于一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)MPTP——合成MPPP(N甲基4丙酰氧基4苯基哌啶)的副產(chǎn)物被稱(chēng)為“人造海洛因”或“合成海洛因”MPPP的結(jié)構(gòu)與麻醉止痛藥阿法羅定的N脫甲基物類(lèi)似與止痛藥度冷丁的酯類(lèi)似MPTPMPPP阿法羅定度冷丁MPTP是產(chǎn)生帕金森綜合征的神經(jīng)毒素由MPTP在先天性PD病人引起的臨床和神經(jīng)藥理學(xué)上的帕金森綜合征特征和由其它毒素、金屬、病毒、遺傳或其它方法引起的特征類(lèi)似理解MPTP神經(jīng)毒素的分子病理生理學(xué)有助于弄請(qǐng)先天性PD病人出現(xiàn)的神

7、經(jīng)退化的機(jī)理從MPTP化學(xué)結(jié)構(gòu)看，該化合物不存在活性基團(tuán)，但可以經(jīng)過(guò)代謝變成活性衍生物。研究發(fā)現(xiàn)腦中的MAOB可催化氧化MPTP烯丙基上的α碳，變成中間體1甲基4苯基23二氫吡啶鹽（MPDP）。這一不穩(wěn)定物質(zhì)可通過(guò)自身氧化轉(zhuǎn)化成較穩(wěn)定的活性物質(zhì)1甲基4苯基吡啶鹽（MPP）MAOB抑制劑可預(yù)防靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物出現(xiàn)MPTP引起的帕金森氏癥，MPP是MPTP主要的毒性代謝物，能毀壞DA神經(jīng)元。MPTP的代謝作用大量研究指出MPTP經(jīng)MAOB代謝為M

8、PP是黑質(zhì)紋狀體退化的原因在DA黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，MPP和黑色素結(jié)合，慢慢釋放，維持細(xì)胞內(nèi)的濃度，抑制DA神經(jīng)元中線粒體的呼吸作用MPP還能取代DA從突觸前的小泡進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)被氧化，造成DA神經(jīng)元的退化偶然發(fā)現(xiàn)和對(duì)MPTP引起的帕金森氏癥機(jī)理的科學(xué)研究極大地推進(jìn)對(duì)先天性PD發(fā)病機(jī)理的研究，密切關(guān)注神經(jīng)元內(nèi)的氧化代謝大量數(shù)據(jù)顯示先天性PD病人在生物化學(xué)上線粒體呼吸的缺失，使PD病人腦中黑質(zhì)紋狀體中線粒體復(fù)合物Ⅰ的活性比正常人低3040%線粒體機(jī)能

9、不良和氧化代謝是PD病人黑質(zhì)細(xì)胞退化理論的組成部分三、抗帕金森氏病藥物1.L多巴的代謝和治療2.多巴胺D受體激動(dòng)劑3.多巴胺受體加強(qiáng)劑4.抗膽堿藥5.腺苷受體拮抗劑6.谷氨酸受體拮抗劑7.5－羥色胺激動(dòng)劑對(duì)于PD的有效藥物治療仍是減輕癥狀部分補(bǔ)償黑質(zhì)中DA的減少，通常直接刺激DA受體，增加它的合成或減少它的分解代謝1.L多巴的代謝和治療40多年來(lái)，左旋多巴成為治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”1960年研究發(fā)現(xiàn)死亡的PD病人紋狀體中的DA水平只有正常

10、人的20%PD病人的行為與注射過(guò)利血平或其它胺耗盡劑的大鼠的行為相同根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，給予PD病人高劑量的外消旋的多巴胺，臨床試驗(yàn)證實(shí)了外消旋的多巴胺的作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)左旋對(duì)映體在藥理上具有更大的潛在性和安全性左旋多巴的有效治療在于它能通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）去羧基變成多巴胺。多巴胺堿性較強(qiáng)，體內(nèi)PH值條件下以質(zhì)子化形式存在藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要透過(guò)血腦屏蔽，多巴胺為極性藥物，不能透過(guò)血腦屏蔽，多巴胺不能直接供藥用多巴胺體內(nèi)生物合成

11、和代謝的主要途徑DA在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸在酪氨酸羥化酶的作用下形成左旋多巴后者在芳香氨基酸脫羧酶、多巴脫羧酶的作用下形成多巴胺多巴胺體內(nèi)代謝通過(guò)單胺氧化酶（MAO）、多巴胺β羥基化酶(DBH)和兒茶酚O甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行多巴胺在體內(nèi)生物合成和代謝的主要途徑左旋多巴（L多巴）—L34二羥基苯丙氨酸(L34Dihydroxylphenylalanine)左旋多巴在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸生物合成兒茶酚胺類(lèi)的中間產(chǎn)物左旋多巴

12、在體內(nèi)大部分通過(guò)多巴脫羧酶作用形成多巴胺。不同部位酶的活性不同，一般肝臟，心臟，肺臟和腎臟部位的酶活性強(qiáng)于腦內(nèi)的酶活性口服的左旋多巴只有不到1%能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床應(yīng)用時(shí)，需口服大劑量左旋多巴同服外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴和芐絲肼可減少不良反應(yīng)大約75%的患者應(yīng)用左旋多巴治療有效，治療初期，療效更明顯其特點(diǎn)是輕癥及較年輕患者，肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好；對(duì)重癥年老體衰及肌肉震顫者療效較差，奏效較慢，但療效持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增

13、左旋多巴對(duì)其它原因引起的帕金森氏綜合癥也有效，但對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)，則臨床用量無(wú)效常見(jiàn)不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)心血管反應(yīng)運(yùn)動(dòng)障礙：劑末惡化、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、劑量高峰多動(dòng)現(xiàn)象等維生素B6會(huì)影響芳香氨基酸脫羧酶，用后可增加左旋多巴在外周（腦外）的脫羧而變成多巴胺，從而減少了左旋多巴進(jìn)入腦組織，減低了左旋多巴的藥效而增加了外周的不良反應(yīng)安定、酚噻嗪類(lèi)藥、氟哌啶醇、利血平等均對(duì)左旋多巴有對(duì)抗作用，應(yīng)慎用或不用目前基本不單用L多巴治療多用它與芐絲

14、肼或甲基多巴肼的復(fù)合制劑美多巴(Madopar):是左旋多巴和芐絲肼按4：1配方的混合劑帕金寧控釋片(SinemetCR):是左旋多巴和甲基多巴肼10：1的復(fù)合物的控釋片2.臨床用多巴胺D受體激動(dòng)劑多巴胺神經(jīng)元釋放出的多巴胺和由左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的多巴胺，必須與多巴胺受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用直接與多巴胺受體結(jié)合的藥物，即多巴胺受體激動(dòng)劑有本身的優(yōu)點(diǎn)，即不受紋狀體和黑質(zhì)變性的限制溴隱亭(Bromocriptine)培高利特

15、(Pergolide)阿撲嗎啡(Apomphine)羅匹尼羅(Ropinirole)普拉克索(Pramipexole)為多巴胺受體激動(dòng)劑此類(lèi)藥物具有的優(yōu)點(diǎn)不與食用氨基酸競(jìng)爭(zhēng)通過(guò)腸道上皮和血腦屏障選擇性激活DA受體在紋狀體內(nèi)其半衰期長(zhǎng)，代謝緩慢，作用時(shí)間長(zhǎng)，有利于克服癥狀波動(dòng)不發(fā)生氧化代謝溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿1978年美國(guó)首次將溴隱亭作為催乳激素抑制藥用于臨床。溴隱亭是第一個(gè)DA受體激動(dòng)劑用于帕金森氏病的治療，作為多巴胺D1、D

16、2受體的部分激動(dòng)劑，作用溫和，劑量較小即有效，而重癥病人則用大劑量溴隱亭。溴隱亭與左旋多巴合用比單用效果更好培高利特為第一個(gè)非肽類(lèi)的麥角靈，成功地用于PD的治療，也能抑制泌乳激素從垂體釋放顯示長(zhǎng)效的多巴胺D1、D2受體激動(dòng)作用，半衰期為30h與左旋多巴合用能降低左旋多巴的使用劑量。其劑量低，作用強(qiáng)阿撲嗎啡是嗎啡的酸催化重排產(chǎn)物，原用作催吐藥，可透過(guò)血腦屏障，為多巴胺D1，D2激動(dòng)劑，抗帕金森氏病作用與左旋多巴相當(dāng)其它小分子的多巴胺D2受

17、體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑對(duì)PD治療也有效羅匹尼羅(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、吡貝地爾(Piribedil)這些藥物對(duì)DA受體具有選擇性，而對(duì)非多巴胺部位作用較小4[2二正丙基胺乙基]13二氫2H吲哚2酮鹽酸鹽成人0.25mg、日服3次0.25mg0.5mg1mg2mg4mg5mg片劑羅匹尼羅是多巴胺D2激動(dòng)劑英國(guó)SmithKlineBeecham公司開(kāi)發(fā)1996年英國(guó)首次上市選擇性非麥角靈多巴胺D2受體激動(dòng)

18、劑具有與天然多巴胺相似的簡(jiǎn)單化學(xué)結(jié)構(gòu)還選擇性的與人或大鼠的多巴胺D3結(jié)合，對(duì)多巴胺D3受體的激動(dòng)作用可用于治療記憶或性功能不良癥和帕金森癥羅匹尼羅合成鹽酸普拉克索（pramipexoledihydrochlide）化學(xué)名：(S)2氨基4567四氫6正丙基氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物治療帕金森的機(jī)理為其刺激多巴胺受體，它高度選擇性地作用于DAD2，為多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索合成羅匹尼羅和普拉克索是美國(guó)最常用的DA受體激動(dòng)劑主要限制左旋多

19、巴治療引起的起伏，也作為左旋多巴治療無(wú)效時(shí)的補(bǔ)救治療羅匹尼羅和普拉克索有望成為一線用藥它們可以和外周抑制劑，如脫羧酶和COMT共同治療，具有相對(duì)長(zhǎng)效的多巴胺能作用和持續(xù)的臨床作用，較小的起伏危險(xiǎn)不良反應(yīng)有夢(mèng)幻、水腫和不常見(jiàn)的白天嗜眠發(fā)作，對(duì)駕駛有潛在的危險(xiǎn)。3.多巴胺受體加強(qiáng)劑多巴胺體內(nèi)代謝主要通過(guò)單胺氧化酶(MAO)、多巴胺β羥基化酶(DBH)和兒茶酚O甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行。這三種酶的抑制劑能夠降低腦內(nèi)多巴胺的代謝，提高腦內(nèi)多巴

20、胺水平，對(duì)帕金森氏病具有治療作用MAO抑制劑長(zhǎng)效、不可逆、非選擇性的MAOAB抑制劑有苯乙肼(Phenelzine)和反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine)與左旋多巴合用，會(huì)產(chǎn)生高血壓和精神狂亂的危險(xiǎn)短效、可逆、選擇性的MAOA抑制劑有抗憂郁藥嗎氯貝胺(Moclobee)和試驗(yàn)藥物溴法羅明(Brofaromine)由于短效和可逆作用，當(dāng)它們和間接擬交感胺合用時(shí)，會(huì)有些許高血壓的危險(xiǎn)當(dāng)同時(shí)給予5羥色胺再攝取抑制劑抗憂郁藥、度冷丁和其

21、它藥物時(shí)會(huì)產(chǎn)生大腦興奮的危險(xiǎn)司來(lái)吉蘭在低劑量時(shí)為一高度選擇性的MAOB抑制劑。具有溫和的抗帕金森氏病的作用與左旋多巴合用可延長(zhǎng)給藥間隔和增加療效劑量高于20mg日具有MAOA和MAOB的雙相抑制作用，能預(yù)防DA神經(jīng)毒性氧化物或MPTP樣物質(zhì)的產(chǎn)生和減慢PD病人神經(jīng)惡化的進(jìn)程缺少神經(jīng)保護(hù)作用，限制了PD初期病人的臨床應(yīng)用DBH抑制劑鐮孢菌素為多巴胺β羥基化酶的強(qiáng)效抑制劑阻斷體內(nèi)多巴胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺，從而提高中樞多巴胺水平COMT抑制

22、劑第一代COMT抑制劑如連苯三酚由于毒性大，特異性低作用時(shí)間短僅作為藥理學(xué)工具用于體外試驗(yàn)恩他卡朋(entacapone)由芬蘭ion公司和瑞士Novartis公司開(kāi)發(fā)，1998年10月首次上市的治療帕金森病的COMT抑制劑有效抑制左旋多巴的O甲基化增加左旋多巴在中樞的生物利用度，減少左旋多巴的用量及服藥次數(shù)，并改善左旋多巴長(zhǎng)期治療引起的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。病人耐受性良好恩他卡朋托卡朋目前臨床使用的COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋這些藥物對(duì)PD

23、本身缺乏有益的作用，但能抑制左旋多巴和DA的代謝，增強(qiáng)左旋多巴的療效和延長(zhǎng)作用時(shí)間恩他卡朋廣泛使用，只作用于外周，作用時(shí)間較短托卡朋具有長(zhǎng)效作用，但對(duì)肝有損害，有升高肝轉(zhuǎn)移酶的危險(xiǎn)不良反應(yīng)有嚴(yán)重腹瀉和運(yùn)動(dòng)障礙和精神疾病的危險(xiǎn)4.抗膽堿藥抗膽堿藥物現(xiàn)主要用作二線藥物常用的抗膽堿藥阿托品，東莨菪堿有抗震顫麻痹作用，但因外周抗膽堿作用引起的不良反應(yīng)大合成了中樞性抗膽堿藥以供藥用，最常見(jiàn)的有鹽酸苯海索、丙環(huán)定、比哌立登、苯扎托品、苯海拉明、愛(ài)普

24、杷嗪、奧芬那君抗膽堿藥常與左旋多巴合用該類(lèi)藥物能抑制紋狀體對(duì)多巴胺的重吸收和儲(chǔ)存，用于治療難以控制的震顫用于震顫型的較年輕患者的初始治療抗膽堿藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者和具有識(shí)別障礙的患者，因?yàn)槠溆酗@著的神經(jīng)精神毒性和所產(chǎn)生的不需要的抗膽堿能作用5.腺苷受體拮抗劑stradefylline（KW6002）stradefylline是潛在的、選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑通過(guò)改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善PD病人的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療PD和改

25、善PD初期的運(yùn)動(dòng)障礙腺苷A2A受體的抑制劑是增加神經(jīng)元紋狀體介質(zhì)相關(guān)GABA的抑制作用和補(bǔ)償PD病人DAD1受體GABA的釋放和D2受體神經(jīng)元抑制引起的DA損失6.谷氨酸受體拮抗劑谷氨酸受體亞型N甲基D天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體—NMDA受體防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)－紋狀體DA神經(jīng)元，而起治療PD的作用能夠促進(jìn)多巴胺從神經(jīng)元儲(chǔ)存處釋放的藥物用于治療帕金森氏癥應(yīng)該是有效的金剛烷胺(Amanta

26、dine)為此類(lèi)藥物的代表最初為抗病毒的藥物，化學(xué)名為三環(huán)（3.3.1.137）癸烷1胺鹽酸鹽伯胺，比多巴胺堿性更強(qiáng)，生理?xiàng)l件下大部分為質(zhì)子化形式，因其籠式結(jié)構(gòu)增加了酯溶性并阻止了氧化酶對(duì)其氨基的代謝，因而使較多的藥物能夠穿過(guò)血腦屏蔽，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。金剛烷胺可能使紋狀體中殘存的完整的多巴胺能神經(jīng)元釋放出多巴胺，具有抑制神經(jīng)末梢對(duì)多巴胺的重吸收具有抗膽堿作用，對(duì)金剛烷胺治療有效的病人通常對(duì)左旋多巴治療也有效。兩周內(nèi)達(dá)最佳療效，

27、優(yōu)于左旋多巴，不良反應(yīng)較小美金剛具有谷氨酸受體抑制劑的作用，還具有神經(jīng)保護(hù)作用。也作為解痙藥治療PD和癡呆。利魯唑是苯并噻唑胺結(jié)構(gòu)，具有鈉通道阻滯作用，受谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的干擾，阻止丘腦下核神經(jīng)傳遞和增加PD的神經(jīng)作用可用于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化病人，抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，減慢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的退化進(jìn)程在MPTP損害的猴子的PD模型，推遲帕金森氏癥的運(yùn)動(dòng)異常。利魯唑可安全、有效地用于左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)徐緩的PD病人，進(jìn)一步的研究還在進(jìn)行中7.5－羥色

28、胺激動(dòng)劑PD病人神經(jīng)中樞會(huì)出現(xiàn)5－羥色胺引起的神經(jīng)傳遞的機(jī)能不良，過(guò)量的含血清素的神經(jīng)傳遞與多巴胺能相關(guān)的運(yùn)動(dòng)遲緩有關(guān)5－HT1A受體限制色胺的釋放，緩和PD病人的運(yùn)動(dòng)遲緩。5－HT1A受體刺激可逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的帕金森氏樣的全身僵硬癥抵消PD病人神經(jīng)傳遞中黑質(zhì)紋狀體中DA的損失沙立佐坦（Sarizotan）具有中樞5HT1A受體激動(dòng)作用。沙立佐坦對(duì)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)缺陷沒(méi)有作用，但能90％減少左旋多巴引起的舞蹈病樣的運(yùn)動(dòng)徐緩臨床用于治療PD和

29、左旋多巴治療引起的運(yùn)動(dòng)徐緩結(jié)語(yǔ)PD的治療是極具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域研究弄清PD的病理生理學(xué)的真正起因和發(fā)病機(jī)理新劑型的運(yùn)用未來(lái)對(duì)PD的治療一定會(huì)有更大進(jìn)展阿爾茨海默病的藥物(Alzheimer’sDisease)簡(jiǎn)介病因?qū)W治療老年性癡呆藥物簡(jiǎn)介老年癡呆癥是一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、混合型癡呆和其它型阿爾茨海默病是老年病人中癡呆的最常見(jiàn)形式以近期記憶障礙，記憶和其

30、他認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為主要臨床癥狀腦萎縮、突觸的丟失、神經(jīng)細(xì)胞外神經(jīng)炎斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維的纏結(jié)以及腦血管壁淀粉樣變性為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。生化特點(diǎn)為所有主要神經(jīng)遞質(zhì)的丟失，主要為乙酰膽堿病因?qū)W與機(jī)體的衰老以及遺傳有關(guān)遺傳因素早老素1和早老素2(PS)淀粉樣前體蛋白(APP)基因阿樸脂蛋白E(ApoE)基因非遺傳危險(xiǎn)因素腦外傷(THI)血膽固醇和高密度脂蛋白過(guò)高病因?qū)W確切的危險(xiǎn)因素包括老年、AD家族史、Down綜合征及阿樸

31、脂蛋白E的多態(tài)性AD是一種復(fù)雜的基因病。通過(guò)基因分析已確定有三種導(dǎo)致早發(fā)家族性AD(FAD)發(fā)病的基因，分別位于1、14和21號(hào)染色體上而晚發(fā)FAD其發(fā)病的遺傳“危險(xiǎn)因素”位于19號(hào)染色體上1.早老素1和早老素2(presenilin，PS)PS1和PS2的蛋白膜的基因譯碼的變異和FAD的早期發(fā)作有關(guān)PS基因的突變則為大多數(shù)FAD的病因淀粉樣前體蛋白(APP)與PS1或PS2進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞細(xì)胞結(jié)合。早老素和參加APP合成中的變異形式導(dǎo)致

32、各種β淀粉樣蛋白（Aβ），主要為4042個(gè)氨基酸長(zhǎng)度，PS1的變異使得淀粉樣病產(chǎn)生的增加，PS1和PS2也影響其它分子外通路，造成細(xì)胞死亡2.淀粉樣前體蛋白(APP)基因APP突變的發(fā)現(xiàn)早發(fā)FAD患者21號(hào)染色體上APP基因發(fā)生突變，這一突變致使該基因編碼的717號(hào)纈氨酸被異亮氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸所取代對(duì)AD的研究進(jìn)人了分子遺傳學(xué)這一嶄新的領(lǐng)域。APP是一種廣泛存在于全身組織細(xì)胞、具有膜受體蛋白樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白APP分子的大部分位于

33、細(xì)胞外，羧基端在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)正常情況下，APP由β分泌酶裂解為可溶性Aβ。單分子的Aβ是一種β折疊的可溶性的多肽，含有2843個(gè)氨基酸殘基。基因突變或其他因素可以導(dǎo)致APP氨基酸序列或裂解部位的改變，從而產(chǎn)生易于沉淀的Aβ3.阿樸脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)型的ApoE基因?qū)τ贏D的晚期發(fā)作是個(gè)主要的危險(xiǎn)因素是老年疾病的主要影響因素位于第19號(hào)染色體的ApoE基因出現(xiàn)三個(gè)等位基因（ε2ε3ε4）ε3是普遍存在的等位基因存在于78%的高加索人

34、群ε4等位基因?yàn)橥砥诎l(fā)作的FAD研究還發(fā)現(xiàn)阿樸脂蛋白ε4(ApoEε4)與可溶性Aβ具有很高的親和力，這種結(jié)合也促進(jìn)Aβ沉淀沉淀的Aβ聚合物對(duì)神經(jīng)元具有毒性作用，可導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變非遺傳危險(xiǎn)因素雖然具有高比率的遺傳危險(xiǎn)因素，但與FAD有關(guān)的遺傳決定因素只有5%頭部外傷、中風(fēng)、高血壓、動(dòng)脈硬化、血栓、血清膽固醇環(huán)境危險(xiǎn)因素指的是飲食（高膽固醇和或高卡路里攝?。?、抽煙、喝酒、沮喪以及影響心血管和內(nèi)分泌平衡的長(zhǎng)期壓力1.腦外傷(THI)大

35、量的研究顯示AD的發(fā)展和環(huán)境引起的THI存在著聯(lián)系在腦部輕微外傷的豬的模型顯示恢復(fù)后引起Aβ的積累和神經(jīng)螺旋絲的形成2.血膽固醇和高密度脂蛋白ApoE基因、血膽固醇、高、低密度脂蛋白之間的關(guān)系是老年人流行病學(xué)研究的課題，小樣本的研究顯示高血清膽固醇是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素用3羥基3甲基戊二酸輔酶A還原抑制劑（他汀類(lèi)）降低膽固醇水平的病人研究，對(duì)AD的病理變化有關(guān)鍵的作用，服用他汀類(lèi)藥物能減少AD的發(fā)生治療老年性癡呆藥物(Alzheimer’sD

36、isease)乙酰膽堿酯酶抑制劑他汀類(lèi)藥物Aβ抑制劑β分泌酶抑制劑γ分泌酶抑制劑Aβ堆積抑制劑Aβ纖維解聚加速劑N甲基D天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑是第一類(lèi)，也是至今唯一一類(lèi)藥物明確用于AD的治療減少乙酰膽堿的降解，是目前成功的膽堿能增強(qiáng)劑通過(guò)抑制突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加毒蕈堿受體和煙堿受體處乙酰膽堿的濃度，從而提高認(rèn)知功能對(duì)毒蕈堿受體及煙堿受體的激動(dòng)具有神經(jīng)保護(hù)作用改善認(rèn)知功能AchE抑制

37、劑的類(lèi)型吖啶類(lèi)哌啶類(lèi)氨基甲酸酯類(lèi)生物堿類(lèi)等非選擇性膽堿酯酶抑制劑他克林肝毒性大毒扁豆堿其作用時(shí)間相對(duì)較短庚烯毒扁豆堿加蘭他敏美曲磷脂即敵百蟲(chóng)石杉?jí)A甲選擇性膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊利斯的明毒扁豆堿（Physostigmine）（3aScis）1233a88a六氫13a8三甲基吡咯并［23b］吲哚5醇甲氨基甲酸酯，又名依色林（Eserine）豆科植物的種子為毒扁豆中所含的一種生物堿。臨床常用其水楊酸鹽具有猛烈的毒性由于水楊酸毒扁豆堿為叔胺

38、鹽，是最早的可逆性的ChEI抑制劑，透過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞，抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶，逆轉(zhuǎn)抗膽堿類(lèi)藥物的作用這一作用使毒扁豆堿被研究用來(lái)治療老年性癡呆和識(shí)別障礙。能改善AD病人的記憶。另外，對(duì)注意力、失眠也有改善作用。改善腦血流毒扁豆堿半衰期短，僅為30分鐘，口服吸收好，也可通過(guò)靜脈、肌肉和皮下途徑給藥他克林（tacrine）9吖啶胺1234四氫他克林是一種具有中樞活性、可逆性的ChEI抑制劑，1986年報(bào)告認(rèn)為能改善AD的癥狀，它是第一個(gè)

39、經(jīng)大規(guī)模臨床驗(yàn)證用于AD治療的藥物，1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于輕至中度癡呆AD患者對(duì)AD的療效得到了廣泛的研究，認(rèn)知有中等程度的改善。它對(duì)25％—40％患者的記憶、思維和其他認(rèn)知功能有改善作用，對(duì)于某些繼發(fā)精神癥狀也有改善作用，還能明顯推遲病人進(jìn)入護(hù)理醫(yī)院的時(shí)間。一般劑量為1040mg／每日甚至80160mg／每日，分4次口服。不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道癥狀。與他克林有關(guān)的不良反應(yīng)都是可逆的，膽堿能反應(yīng)可通過(guò)調(diào)整藥物劑量來(lái)處理，也不

40、會(huì)造成永久的肝損害石杉?jí)A甲（huperzine）（5R，9R，11E）5氨基11乙叉基5，6，9，10四氫7甲基5，9甲撐環(huán)辛并（b）吡啶2（1H）酮石杉?jí)A甲是一種從石杉屬植物千層塔中分離出的生物堿，具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用，臨床使用中可增強(qiáng)病人的記憶力口服。一次0.1mg～0.2mg（2～4片），一日2次，一日量最多不超過(guò)9片，或遵醫(yī)囑。每日分2次肌注，劑量為60μg／日，但有嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩及低血壓者不宜使用美曲磷脂(Metrifon

41、ate，敵百蟲(chóng))(222三氯1羥基乙基)膦酸二甲酯美曲磷脂本身并無(wú)抗膽堿酯酶的活性，但可以從非酶形式轉(zhuǎn)化為有活性的2，2二甲基二氯乙烯磷酸鹽，這是一種強(qiáng)烈的AchE抑制劑。研究認(rèn)為它可能只對(duì)老齡動(dòng)物的記憶損害有效。美曲磷脂的商品名為Bilarcil，自1960年以來(lái)用于治療血吸蟲(chóng)病，應(yīng)用30多年在AD的治療中沒(méi)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床前的研究中，美曲磷脂與已知的可逆性AchEI如毒扁豆堿和他克林進(jìn)行了比較。大鼠模型試驗(yàn)中，美曲磷脂達(dá)到了

42、高水平AchE抑制作用而不良反應(yīng)較少，具有作用時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，在腦內(nèi)維持穩(wěn)定的乙酰膽堿水平，無(wú)乙酰膽堿釋放的抑制。美曲磷脂被視為一種治療AD的新藥物。氫溴酸加蘭他敏（GalantamineHydrobroe）4a59101112六氫化－3－甲氧基－11－甲基－6H－苯并呋喃［3a32ef］[2]苯并氮雜卓－6－醇?xì)滗逅猁}加蘭他敏是一種可逆性的腦乙酰膽堿酯酶抑制劑最初是從雪花蓮球莖和水仙中分離出的一種叔堿。常用其氫溴酸鹽。曾用于重癥肌無(wú)力、

43、營(yíng)養(yǎng)不良和小兒麻痹后遺癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療加蘭他敏易透過(guò)血腦屏障，對(duì)阿爾茨海默型老年癡呆有肯定的療效。2001年批準(zhǔn)用于AD的治療，對(duì)學(xué)習(xí)能力、記憶和認(rèn)知功能的改善具有有益的作用，不良反應(yīng)較少，不失為一種治療AD的安全、有效藥物鹽酸多奈哌齊(Donepezilhydrochlide)1芐基4[(56二甲氧基1茚滿(mǎn)酮)2基]甲基哌啶鹽酸鹽鹽酸多奈哌齊為哌啶衍生物，是一種具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑對(duì)腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用

44、比對(duì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，半衰期為7080小時(shí)，劑量在310mg范圍內(nèi)呈量效依賴(lài)關(guān)系美國(guó)FDA和英國(guó)MCA批準(zhǔn)上市對(duì)輕至中度AD的治療顯示，60％80％的患者認(rèn)知和全腦功能得到改善。服用方法為5mg／日，不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等。一般來(lái)講，病人耐受性好，無(wú)需檢測(cè)肝功能目前正在進(jìn)行早老性癡呆和偏頭痛預(yù)防的Ⅱ期臨床和亨廷頓舞蹈病的Ⅰ期臨床多奈哌齊合成酒石酸利斯的明(Rivastigminetartr

45、ate)(S)N乙基N甲基3［1(二甲氨基)乙基］氨基甲酸苯酯(2R，3R)酒石酸氫鹽］氨基酸甲酸類(lèi)腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，瑞士諾華制藥英國(guó)公司開(kāi)發(fā)，商品名艾斯能，2000年4月21日獲得FDA批準(zhǔn)具有腦選擇性，尤其是在皮層及海馬區(qū)有活性，而對(duì)紋狀體和心臟中的乙酰膽堿酯酶活性抑制力很小，同時(shí)具有抑制腦內(nèi)的丁酸膽堿酯酶作用，這種選擇性可在有效劑量下不發(fā)生外周不良反應(yīng)。對(duì)膽堿酯酶抑制作用可達(dá)10小時(shí)，該藥不經(jīng)肝臟及P450代謝，對(duì)輕、中度早

46、老性癡呆癥耐受性較好臨床研究包括在9個(gè)國(guó)家開(kāi)展的4項(xiàng)關(guān)鍵性II／III期臨床試驗(yàn)（涉及111個(gè)研究中心和超過(guò)3300例患者）在美國(guó)進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明每日服用本品6～12mg，對(duì)所有測(cè)量指標(biāo)和日?；顒?dòng)醫(yī)護(hù)人員評(píng)價(jià)，由心理學(xué)家評(píng)定的進(jìn)行性衰退指標(biāo)（PDS）、衡量識(shí)別能力的阿爾茨海默病評(píng)價(jià)指標(biāo)及測(cè)定患者的識(shí)別和行為能力的指標(biāo)等均有明顯的作用對(duì)日常生活中的認(rèn)知行為和綜合能力有顯著療效的乙酰膽堿酯酶抑制劑利斯的明合成Aβ抑制劑APP蛋

47、白質(zhì)水解主要通過(guò)兩條路徑由乙酰膽堿、5羥色胺、谷氨酸胺和神經(jīng)肽受體等因素調(diào)節(jié)主要的、非淀粉樣的α路徑包括α分泌酶，可在Aβ順序內(nèi)水解Lys16和Leu17鍵。細(xì)胞中這一部位的APP正常裂解產(chǎn)生可溶性的APPα片段和αC終端片段。αCTF由γ分泌酶切斷產(chǎn)生片段3。第二條淀粉樣β路徑包括β分泌酶，切斷Aβ的N端的APP產(chǎn)生可溶性的APPβ片段和βC端片段，βCTF被γ分泌酶切斷產(chǎn)生40或42aa長(zhǎng)度的Aββ分泌酶抑制劑β分泌酶作為β位APP

48、斷裂酶，是哺乳動(dòng)物腦中天冬氨蛋白酶。擊倒的小鼠β分泌酶的減少，同時(shí)減少Aβ。小鼠逐漸變?yōu)檎?，沒(méi)有顯示和其它同窩出生的小鼠的不同，使β分泌酶抑制劑可用于AD的治療首先報(bào)道的β分泌酶抑制劑，OM991和OM992影響纖維形成化合物在生理PH條件下，Aβ除了具有兩個(gè)疏水域外，還帶有七個(gè)正電極和七個(gè)負(fù)電極分子會(huì)自我聚集或分子間互相吸引Aβ的聚合和神經(jīng)毒性有關(guān)也隨不同化合物而改變假如SP與神經(jīng)惡化的初期有關(guān)，防止Aβ纖維的形成或Aβ纖維的分解具

49、有治療作用。Aβ堆積抑制劑抑制Aβ聚合成淀粉樣蛋白，需防止可溶性Aβ的沉淀。一旦沉淀發(fā)生，聚合只是時(shí)間問(wèn)題，并且很難控制。煙堿和褪黑激素能影響可溶性Aβ的形成?？寡趸瘎缈菇Y(jié)核的抗生素利福平或α維生素E在體外試驗(yàn)中能抑制Aβ的聚合和神經(jīng)毒性。單胺氧化酶抑制劑司來(lái)吉蘭也有同樣作用ApoE作為氧化劑和纖維抑制劑的研究正在進(jìn)行，并具有二相作用，在Aβ低濃度時(shí)能抑制纖維形成，而高微摩爾濃度時(shí)能促進(jìn)纖維形成Aβ纖維解聚加速劑一旦Aβ纖維形成，變

50、成SP的組分，不能發(fā)生解聚，形成最初無(wú)規(guī)則線圈解聚劑2，4二硝基苯酚和3硝基苯酚在微摩爾濃度完全解聚和阻礙大鼠海馬神經(jīng)元的Aβ的神經(jīng)毒性體內(nèi)試驗(yàn)注射硝基苯酚于大鼠海馬能減少淀粉樣沉淀的體積。N甲基化的化合物能抑制纖維的形成和分解形成的纖維Aβ纖維解聚加速劑3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原抑制劑(他汀類(lèi)藥物)為了控制低密度脂蛋白的升高他汀類(lèi)藥物3羥基3甲基乙酰輔酶A還原(HMGC0A)抑制劑得到了運(yùn)用FDA批準(zhǔn)了七個(gè)藥物所有批準(zhǔn)的他汀類(lèi)藥物都

51、有少量橫紋肌的溶解，但只有西立伐他汀從美國(guó)市場(chǎng)撤出體內(nèi)外試驗(yàn)顯示，他汀類(lèi)藥物能減少Aβ但劑量超出批準(zhǔn)的人體劑量。目前，他汀類(lèi)藥物對(duì)AD影響的確切原因還未知N甲基D天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑AD患者腦中存在乙酰膽堿的不足，同時(shí)谷氨酸作為腦中最常見(jiàn)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與癡呆患者腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡密切相關(guān)谷氨酸的興奮性毒性作用由NMDA受體介導(dǎo)，NMDA受體可能成為阻斷神經(jīng)變性進(jìn)展的潛在靶點(diǎn)理論上，任何以谷氨酸毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡為特征的中

52、樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如AD腦缺血、帕金森病和亨廷頓病，均能使用NMDA受體阻斷劑治療以往NMDA受體的臨床應(yīng)用，由于較多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括幻覺(jué)、緊張、血壓增高和感覺(jué)缺失）而受限原因在于其與NMDA受體高度親和，影響腦中不同區(qū)域的其它神經(jīng)遞質(zhì)受體在AD這類(lèi)疾病中，NMDA受體低親和力阻斷劑比高親和力阻斷劑更具有優(yōu)勢(shì)，主要是前者可短暫封閉活化的NMDA受體，只阻斷其病理作用，而保留其生理功能不變。美金剛就是這樣一種藥物，它改變了人們認(rèn)

53、為NMDA阻斷劑在臨床應(yīng)用中毒性太大的觀點(diǎn)目前，治療AD的目標(biāo)提升到增加細(xì)胞的活力狀態(tài)和改善細(xì)胞膜的功能，美金剛恰恰能達(dá)到以上兩點(diǎn)，是第一個(gè)在治療重度AD中有效的藥物由德國(guó)Merz公司于1982年在德國(guó)以AkatinolMemantine商品名首次上市，用于治療帕金森病劑型有片劑、膠囊、口服液和水針劑在盧森堡（1982年）、韓國(guó)（1984年）和巴基斯坦（1986年）上市也用于治療帕金森病。美金剛（Memantine）美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用

54、在神經(jīng)元中激活NMDA受體的作用主要是導(dǎo)致Ca2內(nèi)流，美金剛通過(guò)功能依賴(lài)性的方式非競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷NMDA受體，在通道開(kāi)放時(shí)起作用。當(dāng)谷氨酸持續(xù)低濃度時(shí)，美金剛阻斷NMDA受體，防止鈣內(nèi)流，起到神經(jīng)保護(hù)作用。美金剛能阻斷谷氨酸的興奮性毒性而不會(huì)防礙谷氨酸參與正常學(xué)習(xí)和記憶的生理作用。由于鈣的興奮性毒性作用常伴隨氧化應(yīng)激，故美金剛具有抗氧化劑的特性藥動(dòng)學(xué)靜脈注射美金剛20mg后，藥物在30分鐘內(nèi)迅速透過(guò)血腦屏障，并可在腦脊液中檢測(cè)到在5－40

55、mg劑量范圍，藥動(dòng)學(xué)呈線性。美金剛很少經(jīng)過(guò)肝臟代謝，故沒(méi)有肝功能損害，美金剛消除不受影響美金剛口服吸收良好，服藥后3－8小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，食物、年齡和性別對(duì)藥物吸收無(wú)影響，消除半衰期為60－80小時(shí)美金剛是第一個(gè)用于治療AD及其它神經(jīng)變性疾病，且不引起類(lèi)似以往同類(lèi)藥物不良反應(yīng)的NMDA受體阻斷劑美金剛是一種耐受性好、低中度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷劑，它阻斷谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，且不影響其正常的生理作用。也具有抗氧化作用可用于A