人類基因組分析中的缺失偏倚效應(yīng)研究和拷貝數(shù)變異的突變估計(jì).pdf

1、技術(shù)的革命將遺傳學(xué)的研究引入了組學(xué)的時(shí)代，通過芯片技術(shù)的運(yùn)用產(chǎn)生了大量的遺傳數(shù)據(jù)。為了深入地對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，其他學(xué)科，如統(tǒng)計(jì)學(xué)、信息學(xué)等，與遺傳學(xué)的結(jié)合越來越緊密。本文就五年來本人攻讀博士學(xué)位期間的工作進(jìn)行了總結(jié)，期望通過對(duì)兩部分工作的介紹，展示統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)用于解決遺傳學(xué)問題的實(shí)例。
　　其一，我們對(duì)高通量單核苷酸多態(tài)分型平臺(tái)的缺失偏倚現(xiàn)象及其對(duì)后續(xù)分析的影響進(jìn)行了探究。高通量、低成本的分型平臺(tái)的出現(xiàn)，使全基因組關(guān)聯(lián)分析成為了可能。但

2、是研究者往往將關(guān)注的目標(biāo)及于如何提高分型的準(zhǔn)確率，而忽視了另一質(zhì)量問題——缺失數(shù)據(jù)的存在。為了研究缺失現(xiàn)象對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)分析的影響，我們對(duì)四個(gè)主流分型平臺(tái)(TaqMan(@) SNP分型平臺(tái)、GenomeLabTM SNPstream分型平臺(tái)、BeadLab(Illumina)分型平臺(tái)和Human Mapping500K(Affymetrix)芯片）的缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行了重測(cè)序分型，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了缺失偏倚現(xiàn)象在多個(gè)平臺(tái)中均普遍存在。進(jìn)而，我們從理

3、論上分析了缺失偏倚對(duì)后續(xù)分析的影響，如等位基因/基因型頻率的估計(jì)、哈迪——溫伯格平衡檢驗(yàn)和不同疾病模型下關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)功效的影響等。研究顯示，缺失偏倚往往導(dǎo)致關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計(jì)功效的下降，而且這種下降通常要比單純的樣本缺失造成的影響嚴(yán)重。我們還分別比較了缺失偏倚、分型錯(cuò)誤對(duì)頻率估計(jì)、關(guān)聯(lián)分析的影響。通過分析獲知，大多數(shù)情況下因?yàn)榉中唾|(zhì)量問題造成的分析偏差可以通過提高分型響應(yīng)度，即使會(huì)犧牲一定的分型準(zhǔn)確率來盡可能避免、減小。這一發(fā)現(xiàn)提示我們過去通

4、常對(duì)處于分型邊界的讀點(diǎn)進(jìn)行不判讀的做法需要被修正。如果是為了降低分析偏差，在全基因組關(guān)聯(lián)分析中，分型響應(yīng)度和錯(cuò)誤率的篩選標(biāo)準(zhǔn)要互相配合。我們建議修改現(xiàn)行的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，可以適當(dāng)增加響應(yīng)度的閾值而降低對(duì)分型準(zhǔn)確率的要求。
　　其二，我們提出了近似估計(jì)拷貝數(shù)變異突變率的統(tǒng)計(jì)新方法。人類基因組中存在著拷貝數(shù)變異，而且這種變異和孟德爾遺傳疾病、復(fù)雜疾病以及進(jìn)化中的基因組可塑性相關(guān)。為了更好的理解拷貝數(shù)變異相關(guān)性狀的成因，研究拷貝數(shù)變異的生

5、成機(jī)制、估計(jì)它的突變率是十分重要的。多項(xiàng)用于揭示拷貝數(shù)變異成因的研究已經(jīng)開展起來;但是從基因組水平對(duì)拷貝數(shù)變異突變率進(jìn)行實(shí)驗(yàn)估計(jì)還是一個(gè)不現(xiàn)實(shí)的問題，它需要大量的樣本量和精確的分型技術(shù)。本研究提出了一種可以運(yùn)用群體基因型數(shù)據(jù)對(duì)拷貝數(shù)變異突變率進(jìn)行近似估計(jì)的方法。這一估計(jì)可以通過基因組中不同拷貝數(shù)變異的比較，找尋到拷貝數(shù)變異的突變熱點(diǎn)。運(yùn)用該方法我們分析了來自HapMap計(jì)劃的三個(gè)群體、4，330個(gè)拷貝數(shù)變異位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的拷貝數(shù)變異突

6、變率大致在10-5/代水平，這與分子實(shí)驗(yàn)觀察到的零星突變率估計(jì)相一致。值得一提的是，有132(3.0％)個(gè)拷貝數(shù)變異的突變率可達(dá)10-3/代水平，被認(rèn)為是突變熱點(diǎn)。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，基因組結(jié)構(gòu)和重排機(jī)制的不同可能造成了人類基因組中拷貝數(shù)變異熱點(diǎn)的存在。
　　在不久的將來，由二代測(cè)序技術(shù)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)將不斷地涌現(xiàn)出來，許多懸而未決的遺傳問題有望獲得解決。對(duì)這些數(shù)據(jù)的挖掘工作離不開統(tǒng)計(jì)學(xué)、信息學(xué)等的運(yùn)用，讓我們做好準(zhǔn)備迎接生命科學(xué)發(fā)展