JAK-STAT信號(hào)通路在小鼠阿霉素腎病中的作用研究.pdf

1、無(wú)論病因如何，大多數(shù)慢性腎臟疾病最終都將進(jìn)展至腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化(Primaryfocalsegmentalglomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)是一種在兒童和成人中引起蛋白尿和腎病綜合征的腎小球疾病。然而，原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化導(dǎo)致進(jìn)展性的腎小球硬化、間質(zhì)損傷和腎功能下降的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。JAK/STAT(Janusproteintyrosinekinase/Signaltra

2、nsducerandactivatoroftranscription，Janus蛋白酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子)是一重要的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在多種腎臟疾病中起重要作用的細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-6等均可激活JAK/STAT信號(hào)通路。體外研究表明JAK/STAT信號(hào)通路在腎小球系膜細(xì)胞、NRK-49F細(xì)胞和近端腎小管上皮細(xì)胞均有所激活。然而，目前尚不清楚在伴有持續(xù)性蛋白尿的進(jìn)展性腎小球疾病中是否有JAK/STAT

3、信號(hào)通路的激活。因此，本研究探討：①JAK/STAT信號(hào)通路是否在小鼠阿霉素腎病模型中激活；②阻斷JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)小鼠阿霉素腎病模型蛋白尿、腎功能、腎臟病理?yè)p害以及腎臟炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的影響。 ±0.109)vs腎病組(1.717±0.103)，P＜0.01]。 8.AG490治療對(duì)小鼠阿霉素腎病腎臟JAK2/STAT1信號(hào)通路的影響 AG490治療抑制阿霉素腎病小鼠腎臟JAK2/STAT1信號(hào)通路的激活。

4、2w和6w時(shí)AG490治療組磷酸化JAK2和JAK2的比值與腎病組比較明顯下降[2w，治療組(0.222±0.027)vs腎病組(0.421±0.061)，P＜0.01；6w，治療組(0.462±0.056)vs腎病組(0.863±0.040)，P＜0.01]，而JAK2總蛋白水平?jīng)]有改變。同時(shí)，治療組JAK2下游蛋白STAT1的磷酸化水平也受到抑制，2w和6w時(shí)治療組磷酸化STAT1和STAT1的比值與腎病組比較明顯下降[2w，治療組

5、(0.210±0.029)vs腎病組(0.368±0.018)，P＜0.01；6w，治療組(0.489±0.032)vs腎病組(0.810±0.133)，P＜0.01]，而STAT1總蛋白水平?jīng)]有改變。 三、小結(jié) 1.阻斷JAK/STAT信號(hào)通路減少阿霉素腎病小鼠尿蛋白的排泄，改善了腎病綜合征； 2.阻斷JAK/STAT信號(hào)通路減輕阿霉素腎病小鼠腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損害； 3.阻斷JAK/STAT信號(hào)通

6、路抑制阿霉素腎病小鼠腎臟炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)； 4.阻斷JAK/STAT信號(hào)通路抑制阿霉素腎病小鼠腎臟α-SMA表達(dá)，抑制系膜細(xì)胞活化和向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分，抑制腎間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞積聚； 5.阻斷JAK/STAT信號(hào)通路抑制阿霉素腎病小鼠腎臟MCP-1mRNA和膠原ⅢmRNA的表達(dá)； 6.AG490治療抑制JAK/STAT信號(hào)通路在阿霉素腎病小鼠腎臟中的激活。 結(jié)論本研究首次證明JAK/STAT信號(hào)通路在小鼠阿霉