醫(yī)學(xué)免疫學(xué)免疫耐受

1、1,第十五章 免疫耐受,2,Introduction,3,概 述,定義——對抗原特異應(yīng)答的T細(xì)胞與B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)細(xì)胞及（或）特異性抗體，從而不能執(zhí)行正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。免疫耐受的特點(diǎn)：特異性:只對特定抗原不應(yīng)答，不影響整體免疫功能記憶性免疫耐受不同于免疫抑制,4,,免疫無應(yīng)答,Non specific,specific,先天性(native)：免疫缺陷,獲得性(acquired)：采取免疫

2、抑制措施,免疫耐受,,,概 述,5,免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別,6,胚胎期,,自身或外來的抗原刺激,未成熟的T、B細(xì)胞,,,形成免疫耐受,,出生后,對相同抗原不引起應(yīng)答,第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn),一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受,7,一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受1. 胚胎期嵌合體形成,Owen觀察 1945年首先報道在胚胎期接觸同種異型Ag致免疫耐受現(xiàn)象,胚胎期嵌合體形成耐受——天然免疫耐受動物模型的發(fā)現(xiàn),

3、8,一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受,2. 胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受,9,10,思考：,為什么胚胎期接觸抗原會導(dǎo)致耐受？,11,同一抗原物質(zhì)既可以是耐受原又可以是免疫原T、B細(xì)胞活化需要輔助活化信號和生長分化因子，否則可能表現(xiàn)為免疫耐受抗原因素和機(jī)體因素影響免疫耐受形成和維持,第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn),二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受,12,第一節(jié) 免疫耐受的形成及表現(xiàn),二、后天接 觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受（一）抗原因素：

4、抗原劑量：低帶耐受和高帶耐受抗原類型及劑型抗原免疫途徑抗原持續(xù)存在抗原表位特點(diǎn)抗原變異（二） 機(jī)體方面的因素,13,抗原劑量過低,,低帶耐受,抗原劑量過高,,誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化,,抑制免疫應(yīng)答,,高帶耐受,1.抗原劑量,不足以激活T及B細(xì)胞,,（ low-zone tolerance）,（ high-zone tolerance ）,一般劑量越大誘導(dǎo)的耐受越 持久,15,1.抗原的劑量(1)低帶耐受（low zone

5、tolerance） 抗原劑量過低，不足以激活T，B細(xì)胞所致的耐受。小劑量TD-Ag致T細(xì)胞耐受。(2)高帶耐受（high zone tolerance） Ag劑量過高，抑制性T細(xì)胞被活化，產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答。大劑量TD-Ag和TI-Ag致T細(xì)胞和B細(xì)胞耐受。,16,低帶耐受與高帶耐受主要特征比較,17,18,T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的比較,19,2、抗原的類型及劑型 單體(monomer)、可溶性、分子量

6、小、非聚合單體物質(zhì)（aggregate-free）易誘導(dǎo)耐受 。不加佐劑易致耐受，添加佐劑易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。3. 抗原注射的途徑 誘導(dǎo)耐受 經(jīng)鼻內(nèi)、口服、靜脈注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。口服易致局部粘膜免疫，但誘導(dǎo)全身耐受,叫耐受分離(split tolerance)。,20,4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時間 單純被抗原反復(fù)刺激的特異性應(yīng)答T細(xì)胞， 活化后凋亡，產(chǎn)生耐受。 耐

7、受原的持續(xù)存在是維持耐受的首要因素. 機(jī)體不斷產(chǎn)生新的免疫活性細(xì)胞，需要耐受原刺激。 有生命的耐受原可使已建立的免疫耐受不易消退。 5.抗原表位特點(diǎn) 耐受原表位（tolerogenic epitopes):誘導(dǎo)Treg活化的表位. 雞卵溶菌酶（hen egg lysosome, HEL): N端AA表位誘導(dǎo)Treg活化， C端AA表位誘導(dǎo)Th活化。,,,,21,6、抗

8、原變異 變異的病毒抗原模擬病原體抗原與特異性TCR、BCR 結(jié)合，但不能產(chǎn)生活化第一信號，細(xì)胞處于免疫耐受狀態(tài)。例：HIV,HCV。,22,免疫系統(tǒng)成熟性：胚胎期最易、新生期次之、 成年期最難遺傳背景：動物種系（小鼠、大鼠）。抑制免疫功能易誘導(dǎo)免疫耐受（免疫抑制措施）： 全身淋巴組織照射(類似新生狀態(tài)）， 抗淋巴細(xì)胞

9、血清(anti-CD4/anti-CD8)， 環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A( cyclosporin A) 、糖 皮質(zhì)激素等。,（二）機(jī)體因素,23,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,中樞耐受：是指在胚胎期及出生后T與B細(xì)胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受：是指成熟的T及B細(xì)胞遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。,24,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,一、中樞耐受機(jī)制：

10、克隆消除（clonal deletion)TCR與基質(zhì)細(xì)胞提呈的MHC:Ag高親和性結(jié) 合，啟動凋亡被清除，陰性選擇。 B細(xì)胞在未成熟期，BCR與自身抗原高親和性 結(jié)合，凋亡，被清除。,25,一、中樞耐受,T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇,,,減少出生后自身免疫病的發(fā)生,啟動細(xì)胞凋亡，致克隆消除,26,27,未成熟階段的B細(xì)胞表面可表達(dá)完整的mIgM分子。此時若受到抗原的刺激，易致膜受體交聯(lián)而產(chǎn)

11、生負(fù)信號，使B細(xì)胞不能進(jìn)一步分化成熟，形成B細(xì)胞耐受性。,B細(xì)胞自身耐受的形成,28,陽性和陰性選擇,胸腺微環(huán)境,基質(zhì)細(xì)胞缺陷——易發(fā)生自身免疫性疾病，如重癥肌無力。,29,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,一、中樞耐受誘導(dǎo)胸腺和骨髓中克隆清除的自身抗原普遍存在的組織自身抗原組織特異性抗原：也可表達(dá)在胸腺和骨髓基質(zhì)細(xì)胞 意義——T、B細(xì)胞陰性選擇使正常機(jī)體得以建立針對自身抗原的中樞性免疫耐受,30,克隆清除與中樞免疫耐受,紅色和藍(lán)色圓點(diǎn)

12、表示能識別自身抗原的未成熟淋巴細(xì)胞,31,逃避中樞耐受的可能機(jī)制：陰性選擇下降/障礙 Fas、FasL基因突變 （系統(tǒng)性紅斑狼瘡） 出生后胸腺/骨髓基質(zhì)細(xì)胞缺陷 （重癥肌無力）自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白自身免疫調(diào)節(jié)基因 （AIRE ）缺陷，致胰島素、甲狀腺球蛋白不能表達(dá)于胸腺髓質(zhì)區(qū)上皮細(xì)胞存在對自身抗原呈低親和力細(xì)胞存在針對組織特異性自身抗原的自身應(yīng)答細(xì)胞

13、克隆,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,32,二、外周耐受形成機(jī)制：克隆清除及免疫忽視：存在針對自身抗原呈低親和力的細(xì)胞存在針對組織特異性自身抗原的自身應(yīng)答細(xì)胞克隆,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,上述自身反應(yīng)性T細(xì)胞因?yàn)槿狈Φ诙盘柖l(fā)生凋亡，即克隆清除。,33,二、外周耐受形成機(jī)制：克隆清除及免疫忽視： 免疫忽視（immunological ignorance) ——自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存， 在正常情

14、況下，不引起自身免疫病的發(fā)生。機(jī)制：自身抗原與免疫細(xì)胞處于隔離狀態(tài)自身抗原濃度很低,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,34,特異識別MBP的TCR轉(zhuǎn)基因小鼠能正常生活；MBP處于免疫隔離部位，使Th處于無能狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)EAE：注射加有完全弗氏佐劑的MBP↓外周APC活化↓T被活化，效應(yīng)Th1細(xì)胞表達(dá)AM（LFA-1、VLA-4）與相應(yīng)AM粘附↓ 效應(yīng)Th1細(xì)胞穿過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)↓與表達(dá)MBP的細(xì)胞結(jié)合↓致

15、EAE,實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（EAE）,35,二、外周耐受形成機(jī)制：克隆清除及免疫忽視克隆無能及不活化： ——是外周自身耐受中自身應(yīng)答細(xì)胞的經(jīng)常性狀態(tài) 。常見原因（以T細(xì)胞為例）：不成熟DC（iDC）提呈自身抗原，產(chǎn)生信號1，但iDC不充分表達(dá)B7、MHC Ⅱ類分子，故不能產(chǎn)生信號2組織細(xì)胞不表達(dá)B7、CD40等協(xié)同刺激分子，無信號2,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,36,二、外周耐受形成機(jī)制： 克隆無能及不活

16、化： 常見原因（以B細(xì)胞為例）：缺乏Th輔助：組織特異性抗原濃度適宜，可以激活B細(xì)胞，但Th不活化，不能提供細(xì)胞因子，致B細(xì)胞無能；可溶性抗原單體-BCR→BCR不能交聯(lián)→B不能活化→克隆無能及克隆清除生發(fā)中心里，中央細(xì)胞經(jīng)過抗原選擇和親和力成熟，使對自身抗原起反應(yīng)的B細(xì)胞克隆發(fā)生凋亡,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,病原體感染時，Th細(xì)胞經(jīng)過旁路途徑活化，提供免疫忽視型自身應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞活化所需要的細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。,37,

17、二、外周耐受形成機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用細(xì)胞因子的作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與免疫耐受免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答生理屏障抑制性細(xì)胞因子,第二節(jié) 免疫耐受機(jī)制,38,第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受二、打破免疫耐受,39,第三節(jié) 免疫耐受及臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受 建立免疫耐受從兩個方面著手：抑制免疫應(yīng)答拮抗免疫原,40,第三節(jié) 免疫耐受及臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受口服免疫原，建立全身免

18、疫耐受口服免疫原，可致局部腸道黏膜特異免疫，而抑制全身免疫應(yīng)答，再經(jīng)靜脈途徑給以相同免疫原時，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。,41,第三節(jié) 免疫耐受及臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受靜脈注射抗原 靜脈注射單體Ag，BCR不能交聯(lián)→B無能——建立免疫耐受 例：在器官移植前，給受者注射供者的表達(dá)同種異型Ag的血細(xì)胞，能建立一定程度的免疫耐受。,42,第三節(jié) 免疫耐受及臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受移植骨髓及胸腺陰

19、性選擇發(fā)生在中樞免疫器官（胸腺和骨髓）中，發(fā)生于T、B細(xì)胞分化發(fā)育階段，此時接觸Ag均產(chǎn)生耐受。人的自身免疫病，給病人移植以骨髓及胚胎胸腺，可部分建立正常免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能，減輕或緩解自身免疫病,43,第三節(jié) 免疫耐受及臨床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受轉(zhuǎn)染基因脫敏治療 在I型超敏反應(yīng)中，皮下多次注射小劑量變應(yīng)原，可誘導(dǎo)IFN-γ、TGF-β產(chǎn)生，促進(jìn)IgG型抗體產(chǎn)生，抑制IgE型抗體產(chǎn)生。,44,,,45,第三節(jié) 免疫耐受及臨

20、床醫(yī)學(xué),一、建立免疫耐受防止感染分子模擬作用DC成熟與活化Th旁路誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞自身抗原肽拮抗劑的使用,46,第三節(jié) 免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué),二、打破免疫耐受免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療細(xì)胞因子及其抗體的合理使用多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子,1.分類先天免疫耐受（免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟前接觸抗原，如自身抗原）和后天免疫耐受（出生后經(jīng)人工