醫(yī)學(xué)免疫學(xué)細(xì)胞因子

1、第五章 細(xì)胞因子 Cytokine (CK),一 細(xì)胞因子概念,由機(jī)體各種細(xì)胞合成分泌的具有多種生理活性和參與病理反應(yīng)的小分子可溶性蛋白質(zhì),二 分類和名稱,1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、11、 12、13、 TNF-?、IFN2 單核因子:IL-1 、8、TNF-?、 IFN-?,三 細(xì)胞因子的功能分類,白細(xì)胞介素(interleukin

2、, IL)干擾素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK),（一）白細(xì)胞介素(Interleukin,IL),1 產(chǎn)生細(xì)胞： 淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等 2 作用 介導(dǎo)

3、白細(xì)胞間相互作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長分化、參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)3 種類： IL-1--IL-30,4 各論 IL-1 發(fā)熱, 促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化 IL-2 T細(xì)胞生長因子， 增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷活性 IL-3 刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖分化,IL-4：促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體 抑制Th1細(xì)

4、胞IL-5: 促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生Ig類 別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體 刺激T細(xì)胞增殖分化IL-6：促進(jìn)T、B細(xì)胞增殖分化,IL-7： 誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化、前T和前B增殖IL-8： 趨化因子 IL-10：抑制性細(xì)胞因子，抑制TH1細(xì)胞合成分 泌細(xì)胞因子IL-13: 抑制單核巨噬細(xì)胞合成分泌炎性細(xì)胞 因子（IL-1、6、8和TNF-?）,（二）干擾素（Inte

5、rferon,IFN）,抵抗病毒的感染,干擾病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，包括 IFN?、?、?I型干擾素： 干擾素α、β來源：白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、病毒感染的組織細(xì)胞等功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長 免疫調(diào)節(jié)(較弱）應(yīng)用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,II型干擾素,：干擾素γ（IFN?)來源：活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié) 提高單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的抗原提呈能力 增強(qiáng)T

6、c細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性 抑制TH2細(xì)胞形成，下調(diào)體液免疫應(yīng)答 趨化作用 抗病毒和抗腫瘤作用（次要）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病毒,病毒復(fù)制,抑制病 毒復(fù)制,,,,,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),IFN-a,IFN-誘導(dǎo)蛋白,誘導(dǎo)刺激,胞核,胞核,（三）腫瘤壞死因子(Tumor necr

7、osis factor,TNF)可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類：TNF? ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)素TNF?：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性,TNF的生物學(xué)活性,1 殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2）激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓

8、的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 免疫調(diào)節(jié)作用 （1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等 （2）增強(qiáng)T、B細(xì)胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （3）增強(qiáng)Tc細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷活性,TNF的生物學(xué)活性,3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4 抗病

9、毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞,,5 致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì) (1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16 引發(fā)惡液質(zhì) 由TNF?引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血,分類粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M－CSF)粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集

10、落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CSF)紅細(xì)胞生成素（erythropoietin, EPO)干細(xì)胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),（四）集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF),集落刺激因子的作用,(五）生長因子(Growth factor)具有促進(jìn)不同類型細(xì)胞生長效應(yīng)的細(xì)胞因子分類

11、：轉(zhuǎn)化生長因子?（transforming growth factor-?,TGF?)表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor, FGF)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生長因子（pl

12、atelet derived growth factor, PDGF) 肝細(xì)胞生長因子（hepatic growth factor, HGF),轉(zhuǎn)化生長因子?,為同源二聚體，MW＝25kD產(chǎn)生細(xì)胞：正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞,生物學(xué)活性：（1）對造血干細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞具有生長抑制作用，但對腫瘤細(xì)胞的生長無抑制作用（2）抑制IL-2誘導(dǎo)的T、B細(xì)胞活化。（3）抑制巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞和Tc細(xì)胞的殺

13、傷活性,（4）促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，對成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等促分裂作用（5）對單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化作用，促進(jìn)傷口愈合。（6）促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如 膠原蛋白和纖粘連蛋白的生成，在細(xì)胞形態(tài)維持和增殖、分化過程中起重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù),(六） 趨化因子(Chemokine) 一組具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng),根據(jù)蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類：

14、 CXC （?）趨化因子； CC （?）趨化因子； C （?）趨化因子； CX3C （?）趨化因子。,C為半胱氨酸,X為任意氨基酸,四 細(xì)胞因子的共同特性,（一）理化特性和分泌特點(diǎn)分泌型小分子糖蛋白（MW<60kD), 單鏈或雙鏈，TNF三聚體具有旁分泌（paracrine)和自分泌（autocrine)效應(yīng)，內(nèi)分泌：IL-1和Multi-CSF,,,,,自分泌 a

15、utocrine,,,,,內(nèi)分泌 endocrine,血液循環(huán),遠(yuǎn)距離作用,,,旁分泌 paracrine,作用于比鄰細(xì)胞,,作用于分泌細(xì)胞自身,細(xì)胞因子分泌的方式,（二）細(xì)胞因子來源和產(chǎn)生特點(diǎn),1 細(xì)胞因子產(chǎn)生具有多源性（1）活化的免疫細(xì)胞（2）基質(zhì)細(xì)胞， 血管內(nèi)皮細(xì)胞，上皮細(xì)胞等（3）某些腫瘤細(xì)胞，骨髓瘤細(xì)胞2 細(xì)胞因子產(chǎn)生具有多向性（1）一種細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子（2）幾種不同的細(xì)胞可產(chǎn)生一種或幾種相同的細(xì)胞因子

16、（3）一種細(xì)胞因子可以作用于不同的細(xì)胞,細(xì)胞因子的產(chǎn)生,正常細(xì)胞 如活化的淋巴細(xì)胞、活化的單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。,IL-1、IL-6、IL-12 和 IL-18、TNF與TNF受體超家族——主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,（三）細(xì)胞因子的作用特點(diǎn),1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無抗原特異性和MHC限制性2 通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)3 發(fā)揮效應(yīng)的多效性4 發(fā)揮效應(yīng)的重疊性5

17、發(fā)揮效應(yīng)的拮抗性、協(xié)同性、增強(qiáng)性和網(wǎng)絡(luò)性5具有雙重作用：（1）有利：免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血、抗感染，抗腫瘤（2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤,肥大細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胸腺細(xì)胞,B,,,,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,,IL-4 + IL-5,B細(xì)胞,IL-4,IFN-g,