四環(huán)素及氯霉素類

1、四環(huán)素類及氯霉素提要,四環(huán)素類包括天然產(chǎn)品四環(huán)素、土霉素及半合成品多西環(huán)素。 掌握其廣譜抗菌作用，并能抑制螺旋體、立克次體、衣原體、支原體、防線菌和某些原蟲。抗菌機制是影響細菌蛋白合成。體內(nèi)過程特點。不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。掌握氯霉素抗菌譜及抗菌作用機制。抑制骨髓造血功能及灰嬰綜合癥不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用。,四環(huán)素類特性,基本母核：氫化駢四苯；兩性物質(zhì)：堿性溶液中易降解，酸性溶液中則較穩(wěn)定。為廣譜抗生素：抗菌譜包括多種G+和G-需氧菌

2、和厭氧菌、立克次體、衣原體、支原體和螺旋體；藥物及現(xiàn)狀：,體內(nèi)過程吸收：食物、堿性藥物、H2受體阻斷藥、金屬離子等；VitC可促進吸收。分布：廣泛，骨牙沉積、進入胸腹腔、胎兒循環(huán)及乳汁、不透過血腦屏障（米諾環(huán)素出外）；排泄：膽汁中濃度高，腸肝循環(huán)。60%原形腎排，腎功能不全者不宜應(yīng)用（多西環(huán)素出外）。藥理作用為快速抑菌劑，在高濃度時也有殺菌作用?？咕钚裕好字Z環(huán)素＞多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞去甲金霉素＞四環(huán)素＞土霉素；選擇性細

3、菌毒性：細菌細胞內(nèi)膜對藥物為選擇性泵入，而動物細胞為泵出作用抗菌機制與30S亞基在A位結(jié)合，阻止始動復(fù)合物的形成，抑制aa-tRNA在該位聯(lián)結(jié)。改變膜通透性，使胞內(nèi)重要成分外漏。,四環(huán)素類特性續(xù)一,應(yīng)用立克次體感染，支原體肺炎，衣原體肺炎，鸚鵡熱等特效，首選。耐藥細菌多，僅兔熱病，布魯菌病，霍亂等首選，余為次選藥，用強力霉素等。腸內(nèi)阿米巴病放線菌病，氣性壞疽，回歸熱，鉤端螺旋體病等。不良反應(yīng)局部刺激：胃腸道反應(yīng) 二重感

4、染：廣譜抗生素長期應(yīng)用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌過度繁殖，造成二重感染；見于老幼和體質(zhì)衰弱、抵抗力低、合并應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、抗代謝或抗腫瘤藥物者；常見有：真菌病：葡萄球菌引起的假膜性腸炎。對骨、牙生長影響：牙釉質(zhì)黃色沉積；,四環(huán)素類特性續(xù)二,強力霉素抗菌譜與四環(huán)素相似，但作用強2-10倍，耐藥金葡有效，耐藥株較少，脂溶度大，分布廣?？诜湛於耆?，吸收仍受食物等影響，腦脊液中濃度也較高。T1/2長，達16-18小時。

5、刺激性強，宜飯后服。米諾環(huán)素抗菌作用是四環(huán)素類抗生素中最強的。對耐藥菌有效，尤其MRSA和強力霉素耐藥菌對本品仍敏感。脂溶性高，吸收完全，且不受食物影響。T1/2長（14小時），分布廣，膽汁和尿中濃度比血中高10-20倍，排泄慢?？梢鹂赡嫘郧巴シ磻?yīng)，與劑量有關(guān)。,常用四環(huán)素藥,體內(nèi)過程：口服吸收良好、分布廣、易透過血腦屏障,在肝與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，大部分從腎排出抗菌機制：與核蛋白體50S亞基結(jié)合?？咕饔脧V譜，抑

6、菌。對G+桿菌，球菌均有效，但抗菌作用<四環(huán)，PG；對G-菌作用強，對傷寒桿菌、流感桿菌、百日咳桿菌的作用比其它抗生素強.。對立克次氏體，沙眼衣原體，螺旋體有效對G- 性厭O2菌有效好.,氯霉素,氯霉素續(xù),應(yīng)用傷寒、副傷寒的首選藥物。立克次體感染有效。點眼—沙眼，眼內(nèi)炎，全眼球炎。G-性菌的嚴(yán)重感染，尤其 CNS感染，腦膜炎，腦膿腫患者。 厭O2菌感染有效。氯霉素不良反應(yīng)造血系統(tǒng)的毒性不可逆的再生障礙性貧血

7、可逆的造血功能紊亂灰嬰綜合征（循環(huán)衰竭）其它（過敏反應(yīng)；二重感染；胃腸反應(yīng)）,第六部分人工合成抗菌藥,喹諾酮類藥物提要,了解喹諾酮類藥物的研究進展掌握該類第一、第二代代表藥物萘啶酸、吡哌酸的作用、應(yīng)用特點。重點掌握第三代氟喹諾酮類藥物—諾氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等的抗菌作用、藥代動力學(xué)特點、應(yīng)用和不良反應(yīng)。掌握喹諾酮類藥物的抗菌作用原理及耐藥性,基本結(jié)構(gòu)圖,4-喹諾酮母核椐國際非

8、專用藥名(INN)命名原則該類藥物采用“-oxacin”定名,以示藥理學(xué)方面的相似性與組群關(guān)系該構(gòu)詞成分音譯為“-沙星”.,意義一：增強抗菌活性 antibacterial activity,C-6引入氟原子——藥物與作用靶位的親合力提高2~17倍，抗菌活性提高5~100倍，并增加對細胞的穿透力；,構(gòu)效關(guān)系,意義二：擴大抗菌譜 antib

9、acterial spectrun,N-1引入環(huán)丙基——增強對衣原體、支原體的殺滅作用；如環(huán)丙沙星、司氟沙星、莫西沙星；C-7引入哌嗪環(huán)——增強對金葡菌及綠膿桿菌抗菌作用；如：環(huán)丙沙星、依諾沙星,構(gòu)效關(guān)系,意義三：提高脂溶性,C-7引入哌嗪環(huán)——提高口服生物利用度和對細胞的穿透力；如氧氟沙星、左氧氟沙星C-8引入氟原子——進一步增加口服吸收率，提高血藥濃度，使t1/2延長；如洛美沙星、氟羅沙星,構(gòu)效關(guān)系,意義四：光敏反應(yīng)

10、 photosensitivity reactions,C-8引入氟或氯原子——增強藥物的光敏反應(yīng),如司氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星C-8引入氟或氯被甲氧基取代——可降低光敏反應(yīng)；如 莫西沙星、加替沙星,構(gòu)效關(guān)系,第一代,時 間： 20世紀(jì)70年代代表藥：萘啶酸、吡哌酸等特點：僅對G-菌有中等作用藥代動力學(xué)及安全性不理想——基本上屬于淘汰品,分類及特點,第二代,時間：20世紀(jì)80年代特點：對G-菌綜合臨床

11、療效超過PNC族，同1~2代頭孢菌素相當(dāng)——生產(chǎn)與應(yīng)用熱點?；舅幬?分類及特點,第三代,時間：20世紀(jì)90年代特點：抗菌活性大大提高；抗菌譜：G+球菌，衣支原體，軍團菌，結(jié)核等；有較高安全性；t1/2長；綜合療效≥三代頭孢菌素基本藥物,分類及特點,第四代,時間：20世紀(jì)90年代后期特點：增加抗厭氧菌活性；綜合療效≥β內(nèi)酰胺類抗生素代表藥：已經(jīng)開始2、3期臨床的品種,新喹諾酮    試驗編

12、號     開發(fā)單位 gatifloxacin     AM-1155       杏林制藥／BMS balofloxacin    Q-35         

13、 中外制藥 clinafloxacin  PD-127391      Warner Lanbert Pazufloxacin   T-3761          富山化學(xué) prulifloxacin    

14、NM-441       明治制果 noxlfloxacin    Bayl2-8039      Bayer,分類及特點,,,,喹諾酮類的共性,抗菌作用特點,抗菌活性強：MBC與MIC相同或高2~4倍；劑量依賴性。抗菌譜廣：對大多需氧G-菌具有相似而良好的作用對除需氧G-菌

15、的其他多種致病菌的作用明顯增強；抗生素后效應(yīng)Prot-antibiotic effect，PAE概念：指抗生素與細菌經(jīng)短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降＜MIC或清除后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。喹諾酮類藥物的PAE：長達2~6小時。意義：根據(jù)PAE時間長短，結(jié)合藥代動力學(xué)特點來確定給藥劑量、間隔時間和給藥次數(shù)，可提高療效、降低不良反應(yīng)、減少細菌耐藥性的泛濫、減輕病人負(fù)擔(dān)。,作用機制,主要機制：作用機制獨特：選擇性地抑制細菌的DNA

16、回旋酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ*其他機制：誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)錯誤，致細菌基因突變；使細菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，細菌溶解。*,DNA回旋酶的結(jié)構(gòu),DNA回旋酶功能,體內(nèi)過程特點,吸收：迅速而完全除諾氟沙星和環(huán)丙沙星，其余藥吸收率≥80%；可鰲合2-3價離子而影響吸收分布：廣泛分布于組織與體液中培氟沙星和環(huán)丙沙星在腦脊液中可達有效濃度左氧氟沙星可在細胞內(nèi)達治療濃度代謝與排泄：多以原形腎排尿中可長時間維持殺菌水平氧氟沙

17、星和環(huán)丙沙星在膽汁中濃度高丙磺舒可延緩腎臟排泄,不良反應(yīng),胃腸反應(yīng)：最常見，惡心、腹部不適、味覺異常等。皮膚損害：居第二位，以皮疹、皮膚瘙癢最常見。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：有腦外傷史或癲癇病史者慎用。泌尿生殖系統(tǒng)反應(yīng)：可能為藥物結(jié)晶所致。肌肉骨骼系統(tǒng)反應(yīng)：極少見，關(guān)節(jié)腫痛、僵硬和肌肉痛。另可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童慎用。肝功能損傷：少數(shù)人有一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高。長期或大劑量使用需保肝治療。,藥物相互作用,含鈣、鎂、鋁等金屬離

18、子及制酸藥可減少本類藥的生物利用度，應(yīng)避免合用。依諾沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中的代謝，易引起不良反應(yīng)。合用非甾體類抗炎藥、茶堿類可增加對中樞的毒性反應(yīng)。,耐藥性及耐藥機制,耐藥性Drug Resistance：概念：指病原微生物對藥物敏感性降低或消失分類：固有耐藥性、獲得耐藥性；單向、雙向；交叉、多重；耐藥機制：DNA回旋酶的變異；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的變異；主動泵出機制；菌膜通透性下降，

19、致使藥物入菌減少。,某醫(yī)院常見腸桿菌科細菌耐藥的變化情況,資料來源：《中國抗生素雜志》p719,首選應(yīng)用,臨床應(yīng)用,備選應(yīng)用,,,,目前不宜應(yīng)用者,螺旋體感染真菌感染病毒感染耐藥菌株感染,磺胺類藥分類,基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺用于全身感染 短效 ： 磺胺異惡唑（sulfisoxazole,SIZ）中效 ： 磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD); 磺胺甲基 異噁唑（sulfamethoxazule,SMZ）長效 ：

20、磺胺對甲氧嘧啶（SMD） ; 磺胺多辛(SDM) 用于腸道感染：柳氮磺吡啶 （SASP）外用磺胺藥：磺胺醋酰（SA），磺胺米隆,磺胺類藥物,體內(nèi)過程：作用機制：結(jié)構(gòu)和PABA似，與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成?？咕饔茫簭V譜、抑菌；對G+、G-球菌、G-桿菌，少數(shù)真菌、衣原體、原蟲，放線菌有效；某些磺胺藥，對分枝桿菌，綠膿桿菌也有效。,作用機制,應(yīng)用流行性腦脊髓膜炎 ，首選SD 呼吸道感染

21、泌尿道感染：腸道感染 ： 鼠疫：局部外用：SM； SD-Ag；SA不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)功能損害及預(yù)防過敏反應(yīng) 造血系統(tǒng)反應(yīng)，尤G-6-PD缺乏的患者→急性溶血性貧血CNS反應(yīng) 消化道反應(yīng)：耐藥性：易產(chǎn)生，尤藥量不足，療程過長時；,磺胺類藥藥理學(xué)特點,作用機制：抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸合成。與磺胺類藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用葉酸代謝過程雙重阻斷增強抗菌作用減少耐藥性呋喃

22、妥因（呋喃旦啶）—尿中濃度較高→泌尿道感染，酸化尿液→作用↑。呋喃唑酮（痢特靈）—口服吸收少，腸中濃度高→腸炎、菌?。粚τ拈T螺菌也有效。,其它人工合成抗菌藥,甲氧芐啶,硝基呋喃類,第七部分抗結(jié)核藥,抗結(jié)核病藥,第一線抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺，療效好，毒性低。第二線抗結(jié)核藥對氨基水楊酸、氨硫脲、乙硫異煙肼、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、卡那霉素,異煙肼,體內(nèi)過程特點口服，注射均易吸收；分布廣，腦膜炎時，腦脊液

23、濃度可與血漿濃度相近；穿透力強，也易透入細胞內(nèi)作用肝臟乙?；x失效：快代謝/慢代謝型?？咕攸c對結(jié)核桿菌高度選擇性，很強的抑菌/殺菌作用；對其它菌無效機理：抑制胞壁分枝菌酸合成單用易產(chǎn)生抗藥性，與其它抗結(jié)核藥聯(lián)用，延緩耐藥性的產(chǎn)生,異煙肼臨床特點,臨床應(yīng)用：各種類型結(jié)核，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其它第一線藥合用。不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：外周神經(jīng)炎及CNS興奮，精神失?；蝮@厥等，與VIT B6缺乏有關(guān)。肝

24、損害：老人及快代謝型者，嗜酒者多見。變態(tài)反應(yīng)，胃腸反應(yīng)。,高效,低毒,口服方便三優(yōu)點。抗菌作用：廣譜，殺菌藥，抗菌作用強對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌，抗菌作用強對G+球菌，（尤耐藥性金葡菌）強G-球如腦膜炎雙球有效G-桿如大腸、變形、流感、綠膿桿菌等也有抑制作用沙眼衣原體，也有效某些病毒，厭氧菌有效。機制：特異性抑制細胞依賴于DNA的RNA多　聚酶，阻礙mRNA合成。,利福平,體內(nèi)過程：口服吸收快而完全。分布廣，腦脊液可達

25、有效濃度。穿透力強，能進入細胞，結(jié)核空洞在肝代謝，可誘導(dǎo)肝藥酶，從膽汁排→腸肝循環(huán)，應(yīng)用：與其它抗結(jié)核藥合用于各型結(jié)核。麻風(fēng)病的治療。耐藥金葡菌的感染及其它敏感菌所致的感染。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)；過敏反應(yīng)；肝損害；其它同類藥：利福定；利福噴?。?藥理學(xué)特點,毒性小，抗藥性產(chǎn)生慢抗菌作用：繁殖期的結(jié)核桿菌作用較強，可殺菌。對鏈霉素，ＮＩＨ耐藥的結(jié)核桿菌仍有效。cell內(nèi)/外均有抗菌作用。應(yīng)用：主要與利福平或INH

26、等合用，單用也產(chǎn)生耐藥性 不良反應(yīng)：最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)－球后視神經(jīng)炎，,乙胺丁醇,體內(nèi)過程：易吸收；分布廣；穿透力強（細胞內(nèi)，腦脊液）機制：進入含吞噬cell內(nèi)，轉(zhuǎn)化成吡嗪酸→殺菌，對靜止期緩慢生長，結(jié)核菌有殺滅作用。酸性環(huán)境中抗菌作用強。應(yīng)用：主要用于非典型的分支桿菌和結(jié)核病的反復(fù)治療。宜與其它第一線藥合用。 不良反應(yīng)：對肝臟毒性高（>3g,15%者出現(xiàn)）非痛風(fēng)性多關(guān)節(jié)炎。,吡嗪酰胺,僅抑菌，作用弱，單用價值不

27、大不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢機制：與磺胺類相似。應(yīng)用，與鏈霉素，INH等合用，增強療效，延緩抗藥性產(chǎn)生，（與RFP不宜同時使用）。體內(nèi)過程：吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及cell內(nèi)；不良反應(yīng)：毒性小，但不良發(fā)生率高。,對氨水楊酸,早期用藥：聯(lián)合用藥：堅持全療程用藥：規(guī)律性用藥：適宜劑量,抗結(jié)核病藥的用藥原則,第八部分抗寄生蟲藥,有性生殖階段（蚊體內(nèi)孢子增殖） 乙胺嘧啶無性生殖階段（人體內(nèi)裂體增殖）原發(fā)性R

28、BC外期，潛伏期；乙胺嘧啶RBC內(nèi)期，→癥狀發(fā)作。氯喹，奎寧，青蒿素繼發(fā)性RBC外期，→間日瘧復(fù)發(fā)根源。伯氨喹,瘧原蟲生活史,抗瘧藥,體內(nèi)過程：口服吸收快、完全，RBC內(nèi)藥物濃度>血漿，被瘧原蟲侵入的RBC中濃度>正常RBC，藥物在體內(nèi)代謝,排泄慢，組織分布量大，作用較持久。機理：氯喹插入到DNA雙螺旋鏈之間，影響DNA復(fù)制，RNA的轉(zhuǎn)錄。 抑制瘧原蟲分裂和繁殖。氯喹為弱堿性藥物，使PH↑，對蛋白分解

29、酶活力抑制，致原蟲必需氨基酸缺乏。,主要控制癥狀藥,氯喹（Chloroquine）,抗瘧作用作用快、強、持久主要作用RBC內(nèi)期的增殖體，有效控制癥狀發(fā)作。原發(fā)/繼發(fā)性RBC外期均無效→不可作病因性預(yù)防及根治間日瘧作用強，持久，可延遲良性瘧發(fā)作，用于癥狀抑制性預(yù)防；可根治惡性瘧?？鼓c外阿米巴病，腸內(nèi)阿米巴病無效，免疫抑制作用，,氯喹的作用,氯喹（Chloroquine）,藥理作用：抗瘧作用，與氯喹相似，但較弱；殺滅RBC內(nèi)期

30、的滋養(yǎng)體臨床應(yīng)用：控制各種瘧疾的臨床癥狀發(fā)作，主要用于抗藥性瘧原蟲，（氯喹），作用弱，不良多，不作首選。不良反應(yīng)：金雞納反應(yīng)：子宮興奮特異質(zhì)反應(yīng)： CNS抑制；子宮興奮：過敏：皮疹、瘙癢，血管神經(jīng)性水腫、支哮。,奎寧,體內(nèi)過程：吸收快，分布廣，脂溶性高，易通過血腦屏障，注射搶救腦型瘧，代謝快、排泄快。作用及用途：殺滅RBC內(nèi)期滋養(yǎng)體，用于抗藥性瘧原蟲感染（耐氯喹蟲株），治療惡性瘧的首選藥之一。機制：藥物在血漿

31、中受游離鐵、血紅素鐵的作用，產(chǎn)生自由基，與瘧原蟲蛋白結(jié)合。復(fù)發(fā)率高,青蒿素和蒿甲醚,作用及用途：殺滅間日瘧繼發(fā)性RBC外期裂殖體—根治間日瘧。殺滅各型原蟲配子體——控制傳播。不良反應(yīng)：較大。頭暈、惡心、嘔吐、腹痛，紫紺特異質(zhì)反應(yīng)：急性溶血性貧血，高鐵血紅蛋白癥 。G-6-PD缺乏者,控制復(fù)發(fā)及傳播藥,伯氨喹(primaguine),作用及用途：對RBC內(nèi)期，未成熟裂殖體；原發(fā)RBC外期裂殖體殺滅—病因性預(yù)防，首選；對配子體

32、無作用，但阻止蚊體內(nèi)孢子增殖，控制傳播。機理：抑制瘧原蟲二氫葉酸還原酶，阻礙核酸合成。如與周效磺胺，砜類合用，預(yù)防效果更好（雙重阻斷）。不良反應(yīng)：治療量較少，誤服中毒反應(yīng)。長期大量反應(yīng)。,用于預(yù)防藥,乙胺嘧啶,藥理作用及應(yīng)用抗阿米巴作用直接殺滅大滋養(yǎng)體→急性阿米巴痢疾，腸外阿米巴病；對腸腔內(nèi)阿米巴原蟲無作用。不宜用于排包囊者；單用，復(fù)發(fā)率高?？沟蜗x作用：殺滅陰道滴蟲。抗厭O2菌作用（G+、G—厭O2球/桿菌） 抗

33、賈第鞭毛蟲作用,甲硝唑,抗阿米巴病藥,甲硝唑,體內(nèi)過程：口服易吸收，體內(nèi)各組織分布均勻，穿透力強，大劑量可達腦脊液，起效快。作用持久，T1/2為8h。不良反應(yīng)：少、安全胃腸反應(yīng)；口中金屬味、舌炎、口腔炎；神經(jīng)癥狀：頭痛、頭暈、麻木、共濟失調(diào)等過敏反應(yīng)。飲酒，急性乙醛中毒,目前最有效的清除包囊藥，肅清腸腔內(nèi)小滋養(yǎng)體，殺滅阿米巴原蟲的囊前體，用于無癥狀，輕癥的排包囊者。喹碘仿、雙碘喹啉、氯碘喹啉作用及用途：有直接殺阿

34、米巴作用，口服吸收少→用于排泄包囊者或與甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾。不良反應(yīng)：毒性低，但可致腹瀉；可引致亞急性脊髓—視神經(jīng)病變→視神經(jīng)萎縮/失明。禁/限用。,二氯尼特,其它抗阿米巴病藥,鹵化喹啉類,吡喹酮,抗血吸蟲病藥,廣譜抗吸蟲，驅(qū)絳蟲藥抗吸蟲作用：殺滅血吸蟲，成蟲（尤雌蟲）作用強，童蟲，蟲卵無效。可殺滅華支睪吸蟲、姜片吸蟲、肺吸蟲，抗絳蟲作用：對牛肉絳蟲，豬肉絳蟲，闊予裂頭絳蟲，短膜殼絳蟲，成蟲均有效。 對其幼蟲引起的囊蟲病

35、，包蟲病也有效，但對成熟節(jié)片無作用?？瓜x機制：增加體被對Ca2+的通透性，干擾蟲體內(nèi)Ca2+平衡，使蟲體痙攣性麻痹。體內(nèi)過程：口服吸收快、完全，首關(guān)消除多，限制了其生物利用度，門靜脈中濃度高,第九部分抗惡性腫瘤藥,概 述,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，目前尚無滿意的防治措施。治療方法仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療，后者仍為臨床治療的重要方法?？箰盒阅[瘤藥對癌細胞和人體正常細胞的選擇性差別不大，不良反應(yīng)廣泛

36、而嚴(yán)重。另易產(chǎn)生耐藥性。隨著惡性腫瘤分子生物學(xué)研究的開展，如對生長因子（血小板衍生的生長因子）、生長抑制因子（干擾素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促進因子（phorbol酯）等的研究，新的抗惡性腫瘤藥物及基因療法已開始出現(xiàn)。近年來，對癌細胞分化誘導(dǎo)劑維甲酸（retinoids）的研究，在實驗研究方面也已取得較大進展，在臨床初步試用，出現(xiàn)了可喜的苗頭。,抗惡性腫瘤藥的分類,抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖,6

37、-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤,嘌呤合成,嘧啶合成,5-氟尿嘧啶,甲氨喋啶,阿糖胞苷,L-門冬氨酸,三尖杉酯堿,博來霉素,烷化劑、順鉑、絲裂霉素,柔紅霉素、依托泊、安呀啶,放線菌素D,長春堿類,核苷酸,蛋白,RNA：tRNA，mRNA，核蛋白體,DNA,脫氧核苷酸,,,,,,,,,,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸轉(zhuǎn)變,抑制dTMP合成,DNA聚合酶-,抑制蛋白質(zhì)合成,使門冬氨酸酶脫氨,,,,,,,,,,,抑制RNA功能,抑制dTMP合成,,拓?fù)洚悩?gòu)酶

38、Ⅱ,嵌入DNA,抑制微管功能,微 管,酶 等,,,,,,,與DNA交叉聯(lián)結(jié),損傷DNA,,,,,,,,,,,,,,,,,對細胞增殖動力學(xué)的影響,腫瘤組織主要由增殖細胞群和非增殖細胞群組成，前者可不斷按指數(shù)分裂增殖；增殖細胞群占腫瘤全部細胞群的比例為生長比率（growth fraction,GF）。增長迅速的腫瘤（如急性白血病等）GF值較大，接近1，對藥物最敏感，藥物療效也好；增長慢的腫瘤（如多數(shù)實體瘤），GF值較小，0.5-0.0

39、1,對藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。,細胞增殖周期及藥物作用示意圖,,,,,周期非特異性藥物,周期特異性藥物,烷化劑抗癌抗生素,,,S期 39% DNA合成期,G2期 19% 合成后期,G1期 40% DNA合成前期,M期 2%,無增殖力細胞,抗代謝藥,,,長春堿類,,,靜止期（G0）,,,,死亡,非增殖細胞群,增殖細胞群,,周期非特異性藥物,cell cycle non-specific d

40、rugs主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑。對小鼠骨髓干細胞和淋巴腫瘤細胞的量效曲線都呈指數(shù)性；氮芥和絲裂霉素選擇性低（殺傷兩類細胞的曲線斜率很接近）；大多數(shù)其他烷化劑選擇性較高,各類抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細胞及淋巴瘤細胞的量效曲線,細胞數(shù) %,周期特異性藥物,cell cycle specific drugs僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，如抑制核酸合成的藥對S期作用顯著；長春堿等作用于M期。對骨髓及瘤細胞的量效曲

41、線也隨劑量增大而下降，但達到一定劑量時即向水平方向轉(zhuǎn)折，成為一個坪，即再增加劑量，不再有更多的細胞被殺死。見圖49-3C,又稱抗代謝藥。模擬正常代謝物質(zhì)，如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學(xué)結(jié)構(gòu)所合成的類似物。與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性拮抗作用，從而干擾核酸生物合成，阻止瘤細胞分裂繁殖。為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。5-氟尿嘧啶 5-FU藥理作用：轉(zhuǎn)為5F-dUMP后，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化，影響DNA合成。

42、體內(nèi)過程：靜脈給藥。腫瘤組織中濃度高，易入腦脊液。經(jīng)肝滅活，變?yōu)镃O2和尿素。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。臨床應(yīng)用：對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌等也有效。,影響核酸合成的藥,6-頸基嘌呤,藥理作用：經(jīng)酶催化成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸；對S期及其他期細胞有效。耐藥性腫瘤細胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解。體內(nèi)過程：口服吸收良好。靜脈

43、注射的t1/2約為90分鐘?？雇达L(fēng)藥別嘌醇能增強6-MP的抗腫瘤作用及毒性，合用時應(yīng)注意減量。不良反應(yīng)：多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。臨床應(yīng)用：對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起效慢，多作維持藥用。,甲氨蝶呤,藥理作用： MTX對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，dTMP合成受阻；MTX也可阻止嘌呤核苷酸合成，干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。體內(nèi)過程：口服吸收良好。與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率為50%；t1/2約2

44、小時。由尿中排出的原形約50%。MTX不易透過血腦屏障。不良反應(yīng)：較多?？芍驴谇患拔改c道粘膜損害。骨髓抑制。脫發(fā)、皮炎等。孕婦可致畸胎、死胎。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。臨床應(yīng)用：兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。,阿糖胞苷,藥理作用：經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性；也可摻入DNA中干擾其復(fù)制。屬周期特異性藥物。體內(nèi)過程：靜脈注射（5-10mg/kg）20分鐘后多數(shù)患者血中已測不到。主要在肝中被胞苷酸

45、脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷。不良反應(yīng)：對骨髓的抑制可引起白細胞及血小板減少。久用后胃腸道反應(yīng)明顯。對肝功能有一定影響，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。臨床應(yīng)用：治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。對實體瘤單獨應(yīng)用療效不滿意。,羥基脲,藥理作用：能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账幔瑥亩种艱NA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。口服吸收很快，1小時血藥濃度達峰值，6小時消失。能透過紅細胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄。不良反應(yīng)

46、：主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應(yīng)。孕婦忌用，腎功能不良者慎用。臨床應(yīng)用：對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于急性變者。對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。,烷化劑,作用機制能與細胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用，常可形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復(fù)制時，又可使核堿酸對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，重者可致細胞死亡氮 芥選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而短暫（數(shù)分鐘）

47、，但對骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤化治，以及區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療，治療頭頸部等腫瘤?？捎袗盒?、嘔吐、昡暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良反應(yīng)。,環(huán)磷酰胺,藥理作用：體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)色素P-450作用生成醛磷酰胺（aldophosphamide）, 最后轉(zhuǎn)化為磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才與DNA發(fā)生烷化，抑制腫瘤繁殖。抗瘤譜較廣，對惡

48、性淋巴瘤療效顯著。體內(nèi)過程：口服易吸收，17%～31%藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。在肝及肝癌中分布較多。不良反應(yīng)：嘔吐、惡心反應(yīng)較輕；脫發(fā)發(fā)生率較其他烷化劑為高約30%～60%；抑制骨髓，對粒細胞的影響更明顯；,噻替派,結(jié)構(gòu)中含三個乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，影響瘤細胞的分裂。其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等，對骨髓有抑制作

49、用，引起白細胞和血小板減少，但較氮芥輕。胃腸道反應(yīng)少見，局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動脈內(nèi)給藥與胸（腹）腔內(nèi)給藥。,白消安,白消安（busulfan）又名馬利蘭（myleran），屬磺酸酯類，在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，對慢性粒細胞白血病療效顯著（緩解率80%～90%）。劑量提高可抑制全血象。對慢性粒細胞白血病急性病變及急性白血病無效。對其他腫瘤療效不明顯?？诜樟己?。靜脈注射后2～3分鐘內(nèi)90

50、%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應(yīng)少，對骨髓有抑制作用。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮，偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴(yán)重反應(yīng)。,其他常用烷化劑,氮甲N-formylsarcolysin,N-F對精原細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效較明顯。對惡性淋巴瘤亦有效骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)消卡芥nitrocophac,AT-1258消瘤芥對肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效卡莫司汀carmustine,BCNU脂

51、溶性大，能透過血腦屏障進入腦組織，用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病等,其他常用烷化劑二,羅莫司汀（環(huán)己亞硝脲）及司莫司?。篆h(huán)亞硝脲，CCNU)均較BCNU為優(yōu)，對靜止細胞的殺滅作用較強，能延長S期。多用于肺癌、腸癌，對腦瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移亦有效肝功不良者慎用丙卡巴肼（甲基芐肼，PCZ）對何杰金病，淋巴瘤有效腎萎縮，骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)達卡巴嗪（甲氮咪唑胺，DTIC）對黑色素瘤，腦瘤，淋巴瘤類有效胃腸道反應(yīng),其

52、他常用烷化劑三,六甲密胺altretamine,hexamethylmelamine,HMM抑制核酸合成，對小細胞肺癌、卵巢癌乳癌有效胃腸道反應(yīng)美法侖（melphalen）對乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細胞和粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤有效胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制,絲裂霉素C,藥理作用：絲裂霉素C（mitomycin C,MMC）化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种艱NA復(fù)

53、制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。注射后迅速由血漿消失，經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)：骨髓抑制以白細胞和血小板下降最明顯，也常有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。注射局部刺激性較大。偶見心臟毒性。臨床應(yīng)用：抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。,博來霉素,又名平陽霉素，bleomycin,BLM；為多種糖肽抗生素的混合物。藥理作用：能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂。屬周期非特異性藥

54、物，作用于G2及M期，并延緩S/G2邊界期及G2期時間。體內(nèi)過程：分布廣泛，以肺及鱗癌較多，在該處不易被滅活。肉瘤使其滅活較癌瘤者快。主要由腎排泄。不良反應(yīng)：可有發(fā)熱、脫發(fā)、皮膚色素沉著。最嚴(yán)重是肺纖維化，與劑量有關(guān)。臨床應(yīng)用：主要用于鱗狀上皮癌。與DDP及VLB合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。,順鉑及卡鉑,順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）與DNA上的核堿形成DNA單鏈內(nèi)兩點的交叉聯(lián)結(jié)，也可能形

55、成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。屬周期非特異性藥物。主要聚積于肝、腎及膀胱。蛋白的結(jié)合率約90%，1小時后殘留在血漿的鉑不足10%，腎排泄較慢。不良反應(yīng)：腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。順鉑抗瘤譜廣。對睪丸腫瘤與BLM及VLB聯(lián)合化療，可以根治；對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效?？ㄣK（carboplatin）抗癌作用與順鉑相似，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制。草酸鉑（oxali

56、platin）具有高效和低毒特點，目前正在進行臨床試用中。,放線菌素D,dactinomycin,DACT是多肽抗生素，國產(chǎn)品稱更生霉素。藥理作用：能嵌入到DNA雙鏈中的G-C堿基對之間，阻礙RNA多聚酶功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。屬周期非特異性藥物，但對G1期作用較強。體內(nèi)過程：口服療效差。靜脈注射肝、腎中藥物濃度較高。50%-90%由膽汁排泄。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、口腔炎常見。骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現(xiàn)全血

57、細胞減少。臨床應(yīng)用：抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤等的療效較好。,阿霉素,ADM；能嵌入DNA堿基對之間，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物。不良反應(yīng)：有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mg/m2以下。臨床應(yīng)用：抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯(lián)合化療。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢

58、癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。,柔紅霉素,daunorubicin,DNR；能嵌入DNA堿基對中，破壞DNA的模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄過程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于急性淋巴細胞白血病和急性粒細胞白血病骨髓抑制和心臟毒性較大,普卡霉素,plicamycin；光輝霉素，mithramycin可與DNA以非共價鍵結(jié)合，阻礙RNA合成，干擾轉(zhuǎn)錄過程。還能阻斷甲狀旁腺激素對骨鈣的代謝作用，主要用于睪丸胚胎瘤，也用于糾正

59、乳癌等所致血鈣過高惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚色素沉著、血小板減少。對肝、腎也有一定損害。,長春堿類,長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）。是作用于M期的藥。藥理作用：使有絲分裂停止于中期。VLB較VCR強，但VCR作用不可逆。作用機制：影響紡錘絲的形成。不良反應(yīng)：VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。VCR主要引起神經(jīng)癥狀。臨床應(yīng)用：VLB：急性白血

60、病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR：小兒急性淋巴細胞白血病，常與強的松合用作。,鬼臼毒素類,是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有

61、良好效果。也用于作淋巴瘤類的二結(jié)治療。同類藥鬼臼噻吩甙（VM26）治腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。,三尖杉酯堿,是從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用。它對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。,L-

62、門冬酰胺酶,某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺酶（L-asparaginase）可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病，緩解率約60%，但不持久。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可有血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。,腎上腺皮質(zhì)激素,能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好

63、，效快但短暫，且易產(chǎn)生耐藥性。對慢性淋巴細胞白血病除減低淋巴細胞數(shù)目外，還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血。對其他癌無效，且可能因抑制免疫功能而助長癌瘤擴展。僅在癌瘤引起發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時可少量短期應(yīng)用以改善癥狀（應(yīng)合用抗癌藥及抗菌藥）。常用的有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等。,性激素,雌激素前列腺瘤：抑制下丘腦及垂體促間質(zhì)細胞激素的分泌，減少睪丸間質(zhì)細胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素；用于絕經(jīng)7年以上的乳癌而有轉(zhuǎn)移者。

64、雄激素對晚期乳癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者效佳；可抑制促卵泡激素的分泌，在腫瘤細胞對抗乳腺促進激素（或催乳素）的促進作用，不利于乳癌生長。,他莫西芬,為抗雌激素藥,可在靶組織上拮抗雌激素的作用。已證實，某些乳癌細胞的生長有賴于雌激素，且在乳癌組織上已檢出雌激素受體，故可用于治療晚期乳癌。與雄激素的療效同，但無后者的男性化副作用。,氨魯米特,又名氨基導(dǎo)眠能，為催眠藥格魯米特（導(dǎo)眠能）的衍生物，具有抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成及阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>