惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療

1、河南省腫瘤放射治療中心 王建華,《中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后綜合治療》,河南省腫瘤醫(yī)院,,膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，WHO將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ--Ⅳ級(jí)，Ⅲ，Ⅳ級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。 近30年，原發(fā)惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，老年人群尤為明顯。美國腦膠質(zhì)瘤注冊(cè)中心統(tǒng)計(jì)每年新發(fā)病例超過14000。 膠質(zhì)瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)部遺傳因素

2、和外部因素相互作用的結(jié)果，具體發(fā)病機(jī)制尚不明了。,,膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失的癥狀和體征 診斷主要依靠MRI和CT影像學(xué) 通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷 惡性膠質(zhì)瘤的治療采取以手術(shù)治療為主，結(jié)合放射治療和化療等療法的綜合治療 手術(shù)可以緩解臨床癥狀，延長生存期并獲得足夠標(biāo)本用以明確病例診斷和分子學(xué)水平研究 放療可以殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)

3、胞，延長生存。,,1 常規(guī)分割 X 線外照射 2 靶區(qū)的確定 3 替莫唑胺的臨床應(yīng)用 4 假性進(jìn)展,前 言,惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后放療對(duì)生存有益3D-CRT或IMRT可保護(hù)正常腦組織，但其推 高放療劑量的效果在臨床上尚未肯定放療和化療的聯(lián)合已成為惡性膠質(zhì)瘤的治療 趨勢,1.Laperriere N, et al. Radiother Oncol. 2002;64:2

4、59-73.,,河南省腫瘤醫(yī)院,Walker et al. J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,總生存期（月） A組: 手術(shù)+最佳支持治療； B組: 手術(shù)+BCNU；C組: 手術(shù)+放療； D組: 手術(shù)+BCNU+放療,術(shù)后放療可延長惡性膠質(zhì)瘤患者生存期,總生存曲線,中位總生存期：A組=3.2個(gè)月B組=4.3個(gè)月C組=8.1個(gè)月D組

5、=8.0個(gè)月,,A,B,C,D,總生存率（%）,河南省腫瘤醫(yī)院,術(shù)后放療顯著延長惡性膠質(zhì)瘤患者生存,,,,,河南省腫瘤醫(yī)院,一、常規(guī)分割的 X 線外照射,河南省腫瘤醫(yī)院,常規(guī)分割X線外照射,術(shù)后2-4周內(nèi)盡快開始放療常規(guī)分割: 1.8-2.0Gy/次，5次/周; 6-10MV電子直線 加速器 X線外照射 標(biāo)準(zhǔn)劑量: 60Gy/30-33次SRS：(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首

6、選治療方 式,強(qiáng)烈推薦,河南省腫瘤醫(yī)院,Irwin C, wt al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-43.,術(shù)后放療的延遲時(shí)間越長，患者生存期越短,術(shù)后盡早放療 有效提高療效,,,河南省腫瘤醫(yī)院,標(biāo)準(zhǔn)放療劑量：60Gy，分割30-33次,Chris Irwin，J Neurooncol (2007) 85:339–343,接受60Gy治療的GBM患者

7、的中位生存時(shí)間是58周,河南省腫瘤醫(yī)院,分割方式的改變對(duì)生存率無影響（ I 級(jí)證據(jù) ）,Carsten N, et al.Strahlenther Oncol 2004;180:401-407.,不同分割方式的放療對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較,,,河南省腫瘤醫(yī)院,近距離放療增加劑量并無獲益,BTCG8701：常規(guī)外照射后行定向植入125I 以增加放療的局部劑量，并不能延長患者的長期生存（ I 級(jí)證據(jù) ）,總生存曲線,總生存期（周）,Se

8、lker RG, et al.Neurosurgery 2002;51:343–355.,p=0.101,,,,,,I-125+BCNU(n=133),BCNU(n=137),中位生存期=68.1周,,中位生存期=58.9周,,總生存率,,河南省腫瘤醫(yī)院,3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益（ II 級(jí)證據(jù) ）,Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642.,不同推量的IMR

9、T對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療結(jié)果比較,,,河南省腫瘤醫(yī)院,適形放射治療(MLC),河南省腫瘤醫(yī)院,適形放射治療(MLC),河南省腫瘤醫(yī)院,體積-劑量直方圖（DVH）評(píng)價(jià),河南省腫瘤醫(yī)院,Souhami L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860.,,RTOG 9305：常規(guī)放療輔以BCNU后，繼續(xù)給予SRS并不能延長GBM患者生存期（ I 級(jí)證據(jù) ）,總生存曲線,,總生存率（%

10、）,SRS治療不能延長GBM患者生存期,河南省腫瘤醫(yī)院,SRS可使復(fù)發(fā)GBM患者生存獲益,Stephanie E. Combs, M.D.Stereotactic radiosurgery (SRS): treatment option for recurrent glioblastoma multiforme (GBM). Cancer 2005;104:2168–73.,SRS后的總生存率（6個(gè)月時(shí)為72%，12個(gè)月時(shí)為38%）,

11、SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對(duì)體積較小的腫瘤有優(yōu)勢,河南省腫瘤醫(yī)院,總 結(jié),術(shù)后早期放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)放療總劑量為54-60Gy，30-33次分割一定劑量范圍內(nèi)，增加腫瘤照射劑量并不能獲益分割方式的改變對(duì)生存率無影響采用近距離放療增加劑量并無獲益3D-CRT或IMRT推高放療劑量無顯著獲益SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一,河南省腫瘤醫(yī)院,

12、二、靶區(qū)的確定,河南省腫瘤醫(yī)院,局部放療,對(duì)于惡性膠質(zhì)瘤患者，局部照射和全腦照射的治療結(jié)果無顯著差異（ I 級(jí)證據(jù) ）,Phillips C, et al. Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26.,總生存曲線,,河南省腫瘤醫(yī)院,靶區(qū)的確定,綜合所有影像學(xué)上顯示的腫瘤及相關(guān)水腫，并外擴(kuò)足夠的邊界對(duì)于強(qiáng)化的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并再外擴(kuò)約2cm，

13、而后縮野推量時(shí)，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cm,Perez, Brady's. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th Edition.726.,河南省腫瘤醫(yī)院,三、替莫唑胺（TMZ）的應(yīng)用,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺 - 新型烷化劑，具有卓越藥理學(xué)特性,生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液

14、，直達(dá)腫瘤病灶無蓄積性毒性耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測,河南省腫瘤醫(yī)院,GBM,替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療 MGMT啟動(dòng) 子甲基化者 獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)一 高劑量放療條件下：替莫唑胺同步放化療優(yōu)于單純放療,河南省腫瘤醫(yī)院,研究背景,對(duì)于高級(jí)別的惡性膠質(zhì)瘤的治療，HD-CRT(大劑量放療，≥70Gy)是其中的治療方案之一研究的目: 比較替莫唑胺同步放化療與單獨(dú)HD

15、-CRT的療效,Watkins JM et al, J Neurooncol(2009)93:343-348,河南省腫瘤醫(yī)院,研究方案,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,HD-CRT大劑量放療（78Gy）泰道®劑量：標(biāo)準(zhǔn)方案,河南省腫瘤醫(yī)院,John M.Watkins et al,J Neurooncol(2009)93:343-348,替莫唑胺同步放化

16、療優(yōu)于單獨(dú)放射治療,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)二 替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療優(yōu)于單純放療+替莫唑胺輔助化療,河南省腫瘤醫(yī)院,治療方案,David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,注：a. 本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療　　b. 替莫唑胺同步放化療階段的劑量方案為標(biāo)準(zhǔn)方案：,河南省腫瘤醫(yī)院,David J Sher, J Neurooncol (2008) 8

17、8:43-50,TMZ同步+輔助比單純放療+輔助獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,,,TMZ同步放化療期間并未增加不良反應(yīng),David J Sher, J Neurooncol (2008) 88:43-50,血小板減少癥3級(jí)2 (10%)04級(jí)3 (14%)0中性粒細(xì)胞減少癥3級(jí)1 (5%)1 (5%)4級(jí)3 (14%) 0胃腸道反應(yīng)3級(jí)2 (10%)04級(jí)0 1 (5%)放射性皮炎3級(jí)00

18、4級(jí)0 0,不良反應(yīng),TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組（N=22）,單獨(dú)放療+TMZ輔助化療組（N=21）,河南省腫瘤醫(yī)院,試驗(yàn)三 替莫唑胺同步放化療+輔助化療優(yōu)于單純放療大型國際III期臨床研究 EORTC 26981,河南省腫瘤醫(yī)院,研究設(shè)計(jì),Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,注：a. 本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療　　b. 替莫唑胺同步放化療階

19、段的劑量方案為：每天75mg/m2 ,放療期間每天用藥一 次　　c. 替莫唑胺輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2 ,連續(xù)用藥5 天，每4周重復(fù)。多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。,河南省腫瘤醫(yī)院,TMZ同步放化療顯著延長患者的無進(jìn)展生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. La

20、ncet Oncol. 2009;10(5):459-66.,河南省腫瘤醫(yī)院,TMZ同步放化療顯著延長患者總生存期,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-996,河南省腫瘤醫(yī)院,5年隨訪結(jié)果：替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,TMZ同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存

21、率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺同步放化療保證患者生活質(zhì)量,對(duì)參加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評(píng)估圖中可以看出，泰道®同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評(píng)分自基線無顯著改變,Stupp R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.,河南省腫瘤醫(yī)院,替莫唑胺同步放化療并未顯著增加

22、3-4級(jí)毒性反應(yīng),Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,非血液學(xué)毒性,,血液學(xué)毒性,河南省腫瘤醫(yī)院,AA、AO和AOA,替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療 1p和19q同時(shí)缺失的病人對(duì)放療和化療更敏感，預(yù)后更好。,河南省腫瘤醫(yī)院,四、假性進(jìn)展,河南省腫瘤

23、醫(yī)院,定 義,惡性膠質(zhì)瘤患者放療后，特別是聯(lián)合TMZ治療后，常常很快出現(xiàn)原有增強(qiáng)病灶體積變大，甚或出現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象，由于這一表現(xiàn)在影像上酷似腫瘤進(jìn)展，學(xué)者稱之為假性進(jìn)展,Chamberlain MC, et al. J Neurooncol 2007;82:81-83.,河南省腫瘤醫(yī)院,臨床特征,假性進(jìn)展屬于治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無關(guān)，發(fā)生率與放療劑量有關(guān)假性進(jìn)展的發(fā)生多見于治療結(jié)束后2個(gè)月內(nèi)，且多無臨床癥狀和體征，和傳統(tǒng)概

24、念的放射性壞死相比，即使不予治療也可縮小或保持穩(wěn)定MGMT低表達(dá)者假性進(jìn)展發(fā)生率明顯高于MGMT高表達(dá)者,Brandes AA, et al. J Clin Oncol 2008;26:2192-2197.,河南省腫瘤醫(yī)院,假性進(jìn)展和疾病進(jìn)展的區(qū)別,MR灌注、MRS、DWI、FDG-PET對(duì)假性進(jìn)展和腫瘤進(jìn)展的鑒別幫助不大新的帶氨基酸的示蹤劑如11C-蛋氨酸，18F-乙基酪氨酸對(duì)其鑒別有幫助臨床癥狀和體征不能預(yù)測復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展強(qiáng)

25、調(diào)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的重要性,河南省腫瘤醫(yī)院,兩名GBM患者- RT/TMZA進(jìn)展，B緩解,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月,AB,事實(shí)上，相反是存在的！,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月 放療后5個(gè)月,AB,假性進(jìn)展,手術(shù)后，放療前 放療后1個(gè)月 放療后5個(gè)月

26、 放療后11個(gè)月,AB,27 cc 47 cc 34 cc 0.4 cc,假性進(jìn)展,放療后11個(gè)月 放療后36個(gè)月,假性進(jìn)展發(fā)生率,替莫唑胺同步放化療的假性進(jìn)展發(fā)生

27、率高于單純放療單純放療后有9%的患者發(fā)生假性進(jìn)展[1] 替莫唑胺同步放化療分別有21%和31%的患者出現(xiàn)假性進(jìn)展[2,3],1.de Wit MC et al. Neurology 2004;63: 535–37.2.Brandes AA, et al. J Clin Oncol 26:2192-2197, 2008.3.Taal W et al. Cancer. 2008; 113:405-10.,河南省腫瘤醫(yī)院,相關(guān)因素,與

28、化療的加用 尤其是替膜唑胺的應(yīng)用有關(guān)與照射劑量有關(guān)與治療的強(qiáng)度有關(guān)與年齡及照射體積關(guān)系不大,河南省腫瘤醫(yī)院,MGMT啟動(dòng)子甲基化與假性進(jìn)展的關(guān)系,Alba A. Brandes,et al,MGMT Promoter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemot

29、herapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,* 表示P值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異,MGMT啟動(dòng)子甲基化，患者具有顯著生存獲益； 出現(xiàn)假性進(jìn)展， 患者具有顯著生存獲益； MGMT啟動(dòng)子甲基化，患者假性進(jìn)展發(fā)生率增加；,,,河南省腫瘤醫(yī)院,出現(xiàn)假性進(jìn)展的患者生存期延長,Alba A. Brandes,et al,MGMT Pro

30、moter Methylation Status Can Predict the Incidence and Outcome of Pseudoprogression After Concomitant Radiochemotherapy in Newly Diagnosed Glioblastoma Patients,J Clin Oncol 26:2192-2197.,河南省腫瘤醫(yī)院,假性進(jìn)展的處理,如患者無臨床癥狀，原則上應(yīng)繼續(xù)

31、使用替莫唑胺輔助化療如患者有臨床癥狀，或增強(qiáng)病變短期快速增大應(yīng)考慮活檢/手術(shù)如發(fā)現(xiàn)病變主要為壞死灶，即證實(shí)為假性進(jìn)展，則 應(yīng)繼續(xù)替莫唑胺輔助化療如發(fā)現(xiàn)病變?yōu)榧膊∵M(jìn)展：替莫唑胺劑量密度調(diào)整方案輔助新型化療藥物,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,1.方式和方法 術(shù)后2-4周盡快開始放療 常規(guī)分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6- 10MV X線的外照射 標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy/30-33次

32、 SRS(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首 選的治療方式,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,2.靶區(qū)的確定最初的臨床靶體積（CTV1）為 T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2cm縮野推量時(shí)的CTV2為T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外放2cm腫瘤局部照射,Perez, Brady's. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th E

33、dition.726.,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,3.同步放化療GBM：強(qiáng)烈推薦替莫唑胺（TMZ）75mg/m2同步放化療，并隨后行6個(gè)周期的TMZ輔助化療AA、AO和AOA: 可推薦以上治療方案MGMT低表達(dá)者獲益更多,河南省腫瘤醫(yī)院,結(jié) 論,4.假性進(jìn)展假性進(jìn)展是放療后出現(xiàn)的與治療相關(guān)的影像學(xué)變化，與腫瘤進(jìn)展無關(guān) TMZ同步放化療后假性進(jìn)展的發(fā)生率增加，出現(xiàn)假性進(jìn)展的時(shí)間提前 假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)鑒別困難