抗高血壓藥藥理學(xué)

1、第23章 抗高血壓藥 Antihypertensive drugs,要求： 掌握抗高血壓藥的分類及每類代表藥的作用、臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)。 了解抗高血壓藥的應(yīng)用原則。,正常血壓的分類,,,,高血壓是臨床常見病癥，是以動(dòng)脈壓增高為特征，引起心臟、腦、腎和血管病變的全身性疾患。,高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn) (WHO，1999）,中國(guó)高血壓防治指南（國(guó)家衛(wèi)生部，1999年10月）

2、,高血壓的分型和診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未用抗高血壓藥情況下， 收縮壓≥140mmHg 和/或舒張壓≥90mmHg診斷注意事項(xiàng)：- 必須用標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行測(cè)量- 至少非同日3次測(cè)量，達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，方可診斷- 曾確診高血壓，目前服用降壓藥，血壓值雖然正 常，仍為高血壓- 排除繼發(fā)性高血壓,分型：原發(fā)性高血壓（90%）：病因不明，亦稱高血壓病。

3、 繼發(fā)性高血壓（10%）：某些疾病的一種表現(xiàn)。,全國(guó)普查顯示，中國(guó)高血壓患病率不斷升高，目前全國(guó)有高血壓患者近,中國(guó)高血壓的流行特點(diǎn)：,存在 “三高”、“三低”、“三個(gè)誤區(qū)”患病率高，致殘率高，死亡率高知曉率低，治療率低，控制率低不愿服藥，不難受不服藥，不按醫(yī)囑服藥,我國(guó)高血壓流行特點(diǎn),2億,高血壓的危害,腎衰,高血壓的治療,非藥物治療,藥物治療,終身治療,高血壓的發(fā)病機(jī)制,第一節(jié) 抗高血壓藥物的分類（按作用部位

4、及機(jī)制分）,,各類抗高血壓藥作用部位示意圖,一、中樞性抗高血壓藥—可樂定（Clonidine）,第二節(jié) 交感神經(jīng)阻滯藥,【藥理作用及機(jī)制】中樞機(jī)制：興奮中樞?2受體[延髓背側(cè)孤束核(抑制性)突觸后膜]→抑制交感沖動(dòng)傳出→外周交感神經(jīng)活性?→血壓?; 興奮中樞I1咪唑啉受體[延髓腹外側(cè)區(qū)]→外周交感神經(jīng)活性?→血壓?；激動(dòng)阿片受體→ 降壓、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜。外周機(jī)制：激動(dòng)血管壁的?2受體→ NA釋放?→血壓? 。,作用特點(diǎn)：1.

5、中等偏強(qiáng)，對(duì)正?；蚋哐獕壕薪祲鹤饔?. 降壓時(shí)伴有HR↓，CO↓，對(duì)腎血流量無(wú)明顯影響3. 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用4. 抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌，適用于合并潰瘍病的高血壓患者。,一、中樞性抗高血壓藥—可樂定（Clonidine）,1. 中度高血壓（其他藥物無(wú)效），對(duì)兼有潰瘍病的高血壓及腎 性高血壓尤為適宜。2. 高血壓危象（i.v.）。3. 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒藥。,【臨床應(yīng)用】,1. 多見口干，嗜睡和便秘；2. 久用引

6、起水鈉潴留; 3. 突然停藥出現(xiàn)反跳（交感神經(jīng)功能亢進(jìn)）；4. 其他：陽(yáng)痿、抑郁、浮腫、體重增加和心動(dòng)過(guò)緩等。少用,【不良反應(yīng)】,一、中樞性抗高血壓藥—可樂定（Clonidine）,莫索尼定（moxonidine）第2代中樞降壓藥。主要激活延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端I1-咪唑啉受體發(fā)揮降壓作用。無(wú)顯著鎮(zhèn)靜、心率減慢作用。長(zhǎng)期用也有良好的降壓效果，并逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心肌肥厚。 適用于輕、中度高血壓。,一、其他中樞性抗高血壓藥,甲

7、基多巴（methyldopa)作用相似可樂定，降低腎血管阻力作用明顯。適用腎功能不良的高血壓患者。,二、神經(jīng)節(jié)阻斷藥—美加明 （mecamylamine）,【作用特點(diǎn)】 1. 降壓作用強(qiáng)大、迅速； 2. 對(duì)交感和副交感均有抑制作用，不良反應(yīng)多、且 較重—體位性低血壓； 3. 用于高血壓危象。,三、抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥— 利血平（reserping）,【降

8、壓機(jī)制】 遞質(zhì)耗竭劑—減少兒茶酚胺類遞質(zhì)的貯存和釋放。 與交感神經(jīng)末梢(外周及中樞腎上腺素能)囊泡膜上胺泵結(jié)合→兒茶酚胺 類遞質(zhì)(NA，5-HT)合成、儲(chǔ)存、再攝取↓→遞質(zhì)耗竭→交感神經(jīng)傳導(dǎo)↓→ 血管擴(kuò)張，BP↓,【特點(diǎn)】起效緩慢、溫和、持久,長(zhǎng)期單用→抑郁癥（已淘汰） 小劑量復(fù)方→輕、中度高血壓,【應(yīng)用】,四、腎上腺素受體阻斷藥,（一）? 受體阻斷藥—普萘洛爾（propranolol）心得安【降壓機(jī)制】1.

9、腎: 阻斷腎臟(腎小球旁器細(xì)胞)?1受體→腎素分泌?→ 腎素-血管緊張素活性?；2.心臟: 阻斷?１受體→心肌收縮力、心輸出量? ； 3.中樞: 阻斷?受體→中樞興奮性神經(jīng)元?→外周交感神經(jīng) 張力↓→血管阻力↓；4.突觸前膜: 阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜?2受體→NA釋放?,【降壓特點(diǎn)】 顯效快、強(qiáng)、持久。 無(wú)體位性低血壓。 無(wú)水鈉潴留，不易產(chǎn)生耐受性。,四、腎上腺素受體阻斷藥,（一）?

10、受體阻斷藥—普萘洛爾（propranolol）,【臨床應(yīng)用】 1. 單用：輕度高血壓－抗高血壓一線藥物； 2. 合用（利尿藥、血管擴(kuò)張藥）：中、重度高血壓； 3. 伴有高腎素活性療效好。【不良反應(yīng)】 1. 心動(dòng)過(guò)緩； 2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響：多夢(mèng)、幻覺、失眠、抑郁； 3. 支氣管痙攣、哮喘患者不宜應(yīng)用。 4. 久用不宜驟停（反跳現(xiàn)象—誘發(fā)心絞痛、心動(dòng)過(guò)速甚至 心梗、猝死）—受體數(shù)目增加和超

11、敏有關(guān)。,美托洛爾（metoprolol）選擇性b1阻斷藥，緩釋劑（倍他樂克）吸收慢、均勻可持續(xù)20小時(shí)，是高血壓和其他心血管病最常用的緩釋片之一。,四、腎上腺素受體阻斷藥,（一）其他 ? 受體阻斷藥,比索洛爾（bisoprolol）選擇性b1阻斷藥，對(duì)心臟選擇性強(qiáng)，是普萘洛爾4倍，美托洛爾10倍。,【藥理作用】 高度選擇性阻斷突觸后膜a1受體→小A，小V擴(kuò)張

12、 →外周阻力↓→血壓↓。 特點(diǎn): 1）不引起心率加快； 2）減輕前列腺增生排尿困難； 3）顯著降低血中膽固醇、三酰甘油、LDL、提高 HDL含量，有利于減少心血管疾病的危險(xiǎn)因素。,四、腎上腺素受體阻斷藥,（二）a1受體阻斷藥—哌唑嗪（prazosin）,輕、重度高血壓，尤

13、其適用于伴前列腺肥大的老年患者。,【臨床應(yīng)用】,首劑效應(yīng)：首次用藥—體位性低血壓→暈厥， 意識(shí)喪失。 應(yīng)小量、睡前服。,【不良反應(yīng)】,阻斷a1和b，高濃度還有鈣拮抗作用。 阻斷b受體作用強(qiáng)，普萘洛爾的3倍。降壓作用迅速、持久， t1/2 7-10h。臨床應(yīng)用 1. 高血壓、冠心病合并心絞痛。單用或合用。 2. 輕、中度CHF。與洋地黃、利尿藥、 ACEI合用。不良反應(yīng) 頭暈、心動(dòng)過(guò)緩

14、、體位性低血壓。,四、腎上腺素受體阻斷藥,（三）a、b受體阻斷藥—卡維地洛（carvedilol）,,直接松弛小動(dòng)脈→外周阻力↓→BP↓ 對(duì)靜脈無(wú)明顯舒張作用；降壓作用引起較強(qiáng)反射性交感神經(jīng)興奮，心率↑心輸出量↑；不單獨(dú)應(yīng)用， 與 b 受體阻斷藥、利尿藥合用于中、重度高血壓。不良反應(yīng)：頭暈頭痛、顏面潮紅、體位性低血壓（擴(kuò)血管）,第三節(jié) 血管舒張藥,一、直接舒張血管藥—肼屈嗪（hydralazine）,第三節(jié) 血管

15、舒張藥,一、直接舒張血管藥—硝普鈉 （sidium nitroprusside）,【降壓機(jī)制】擴(kuò)張小A和V血管平滑肌 擴(kuò)張小A(阻力血管)→外周阻力↓→后負(fù)荷↓擴(kuò)張V（容量血管）－－－－－－→前負(fù)荷↓,,BP↓心功能改善,,,與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸時(shí)釋出NO－激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶（GC）―cGMP↑―血管擴(kuò)張－血壓↓,一、直接舒張血管藥—硝普鈉 （sidium nitroprusside）,第三節(jié) 血管舒張藥,【藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

16、】口服不吸收，需靜脈給藥起效快，作用強(qiáng)、維持時(shí)間短；i.v.1～2min降壓，停藥5min血壓回升。,【臨床應(yīng)用】高血壓危象急慢性心功能衰竭【不良反應(yīng)】惡心、嘔吐、心悸－過(guò)度降壓所致,停藥消失；硫氰化物蓄積中毒—急性精神??；遇光易破壞：滴注藥液應(yīng)新鮮配制和避光。,第三節(jié) 血管舒張藥,二、鈣通道阻滯藥（CCB）—硝苯地平（nifedipine）,【藥物分類】 二氫吡啶類（硝苯地平）—血管作用強(qiáng)； 苯烷胺類（維拉

17、帕米）—心臟作用強(qiáng)； 地爾硫卓類（地爾硫卓）—兩者之間?！窘祲簷C(jī)制】 阻斷鈣通道→Ca2+內(nèi)流↓→(血管平滑肌細(xì)胞)Ca2+↓→ 松弛血管平滑肌→ BP↓ 降壓同時(shí)反射性興奮交感神經(jīng)→心率↑（合用?受體阻斷劑）。,二、鈣通道阻滯藥（CCB）—硝苯地平（nifedipine）,第三節(jié) 血管舒張藥,【降壓特點(diǎn)及應(yīng)用】 1. 不降低或改善心、腦、腎重要器官血流量

18、，增加腎小球?yàn)V過(guò) 率，伴腎?。ㄈ毖阅I?。┱呒眩?； 2. 擴(kuò)冠脈作用強(qiáng)，伴冠心病有益； 3. 親脂性高者（尼莫地平）改善腦循環(huán)，伴腦血管病有益； 4. 抑制血小板聚集、降低血黏度→改善組織血流； 5. 改善血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌增生→改善、 逆轉(zhuǎn)心室肥厚、血管壁肥厚； 6. 抗動(dòng)脈粥樣硬化→減輕動(dòng)脈斑塊和厚度； 7. 促NO釋放→擴(kuò)血管，恢復(fù)血管舒張功能。,

19、【優(yōu)點(diǎn)】 降壓效果和降壓幅度較強(qiáng)，療效個(gè)體差異小 收縮壓降低明顯，尤適合老年患者 對(duì)低腎素性高血壓療效好 高鈉、NSAIDs不影響降壓效果 可與所有降壓藥合用 降壓程度與原血壓高度呈正相關(guān)，對(duì)正常血壓者無(wú)明顯降 壓效果；,第三節(jié) 血管舒張藥,二、鈣通道阻滯藥（CCB）—硝苯地平（nifedipine）,【缺點(diǎn)】擴(kuò)血管引起的面部潮紅、頭痛、

20、心率加快、踝部水腫。,二、鈣通道阻滯藥（CCB）—氨氯地平（amlodipine）,第三節(jié) 血管舒張藥,絡(luò)活喜（輝瑞），第三代二氫吡啶類。【特點(diǎn)】 1. 降壓作用比硝苯地平緩和、平穩(wěn)、持久（長(zhǎng)效）。 2. 選擇性舒張血管平滑肌，對(duì)心率、房室結(jié)傳導(dǎo)、 心肌收縮力均無(wú)明顯影響。,第三節(jié) 血管舒張藥,三、ATP敏感性鉀通道開放藥—米諾地爾（minoxidil）,新型擴(kuò)血管藥（長(zhǎng)壓定） 促K+通道開放

21、→細(xì)胞膜超極化→膜興奮性↓ →Ca2+內(nèi)流↓→ 血管平滑肌松弛→血壓↓（強(qiáng)而持久）。 降壓引起交感神經(jīng)反射性興奮→心率↑、心輸出量↑ 。 主要用于嚴(yán)重原發(fā)性或腎性高血壓及其它藥無(wú)效時(shí)， 不單獨(dú)用，與利尿藥、b受體阻斷藥合用提高療效。 不良反應(yīng)為水鈉潴留，心悸，多毛癥等,,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE)藥理作用,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE

22、I)—卡托普利（captopril）,【降壓機(jī)制】 1. 抑制血管緊張素Ⅱ(AngII)生成及作用。 －A、V舒張→外周阻力↓→血壓↓； －醛固酮釋放↓→水鈉潴留↓ ； 2.抑制緩激肽降解 血中緩激肽濃度↑：產(chǎn)生NO、PG2等→血管擴(kuò)張→血壓↓ 3. 器官保護(hù)作用：心、腦、腎。 4. 對(duì)代謝的影響：對(duì)葡萄糖，尿酸代謝無(wú)影響 膽固醇及甘油三酯↓

23、，高密度脂蛋白↑,【作用特點(diǎn)】不伴有反射性心率加快，長(zhǎng)期服用無(wú)耐受性，不存在反跳現(xiàn)象；可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌與血管構(gòu)型重建；增加腎血流量，保護(hù)腎臟，對(duì)腎性高血壓效果好；能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝變化?！居猛尽?各期高血壓。重要的一線藥物。 伴有CHF、糖尿病、冠心病、腎功能不全者均可安全使用。,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)—卡托普利（captopril）

24、,長(zhǎng)期應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者耐受性好。常見：低血壓（2%）—應(yīng)從小劑量開始； 咳嗽（5～20%）—緩激肽蓄積； 高血K+；胎兒發(fā)育不全→死胎（低血壓）。其他：皮疹、蛋白尿、急性腎功衰、血管神經(jīng)水腫， 味覺異常、白細(xì)胞下降、糖尿、肝毒性等。,【不良反應(yīng)】,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI)—卡托普利（capt

25、opril）,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,二、血管緊張素Ⅱ 受體阻斷藥（ARB）—氯沙坦（losartan）,AT1受體：血管平滑肌、心肌、腦、腎及分泌醛固酮的腎上腺 球狀帶細(xì)胞—對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。【降壓機(jī)制】 選擇性阻斷AT1受體： 阻滯AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放和促心血管平滑肌 增殖等效應(yīng)→外周阻力↓BP↓； 促進(jìn)尿酸排泄：抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收

26、，作用短暫。,第四節(jié) 影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥,二、血管緊張素Ⅱ 受體阻斷藥（ARB）—氯沙坦（losartan）,【臨床應(yīng)用】24小時(shí)平穩(wěn)降壓,高血壓：伴有糖尿病、腎損害的高血壓有靶器官保護(hù)作用； CHF：高血壓合并CHF首選（前后負(fù)荷↓，CO↑）； 心梗：梗死面積↓、左心室變??； 改善左室肥厚：阻斷AT1作用（促進(jìn)心肌/血管平滑肌增生） AT2效應(yīng)明顯：抗增殖

27、 原發(fā)性高血壓伴左室肥厚首選。 預(yù)防糖尿病腎病：減少蛋白尿。,【不良反應(yīng)】較ACEI少,,較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫；但仍可致低血壓及高血鉀。,第五節(jié) 利 尿 藥,主要影響血容量的藥物，基礎(chǔ)降壓藥之一。 口服吸收良好，降壓作用溫和、持久。,氫氯噻嗪 （hydrochlorothiazide ）—中效【降壓機(jī)制】— 基本機(jī)制是排鈉利尿 初期：排Na+ 利尿→細(xì)胞外液和

28、血容量↓。 長(zhǎng)期用藥(3-4周后): 體內(nèi)Na+持續(xù)↓→血管壁細(xì)胞內(nèi)Na+ ↓→ Na+-Ca2+交換機(jī)制→細(xì) 胞內(nèi)Ca2+ ↓→ (血管平滑肌對(duì)NA等縮血管物質(zhì)反應(yīng)性↓)血管 擴(kuò)張→后負(fù)荷↓→BP↓。,【臨床應(yīng)用】 單用—輕度高血壓（首選）； 合用—中、重度高血壓。 但能提高腎素活性，使AngⅡ和醛固酮升高，不利降 壓（可合用b受體阻斷藥）。【不良反應(yīng)】長(zhǎng)期用可致電解質(zhì)紊亂（低血鉀）、高尿酸血癥、過(guò)

29、敏、高血糖、高脂血癥等。,第五節(jié) 利 尿 藥,第一線抗高血壓藥(ABCD)1. 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥（ACEI/ARB）: 卡托普利/氯沙坦2. b-R阻斷藥（b-Blocker）：普萘洛爾3. 鈣通道阻斷藥（CCB）：硝苯地平4. 利尿藥（Diuretic）：氫氯噻嗪A+D;B+C;B+D,第六節(jié) 抗高血壓藥應(yīng)用原則,第六節(jié) 抗高血壓藥應(yīng)用原則,高血壓治療新理念 1.有效治療

30、和終生治療：將血壓控制在140/90mmHg； 2.保護(hù)靶器官：逆轉(zhuǎn)心肌肥厚等，以ACEI、ARB為佳。 3.平穩(wěn)降壓： 宜采用每日晨給藥法/長(zhǎng)效制劑。 4.聯(lián)合用藥： 目的是最大程度降壓并使不良反應(yīng)減少。 5.個(gè)體化治療：據(jù)病人的年齡、性別、病情程度、合并癥等情況 制定藥給藥方案，做到藥物個(gè)體化、劑量個(gè)體化。