生物制藥乙肝治療藥物

1、乙肝治療藥物,韓冰、謝曉旭、張彩飛,我國約有1.2億乙肝病毒攜帶者，慢性患者達(dá)3000萬，由其引發(fā)而來的高致癌性更是威脅國民生命的一大殺手。 長期以來，科學(xué)工作者傾心致力于乙肝治療藥物的研究與開發(fā)并取得了一定的成績。對于疾病發(fā)展的控制，由于尚未出現(xiàn)特效的治療藥物，目前國內(nèi)外廣泛認(rèn)可的方法是用藥物持久地抑制乙肝病毒復(fù)制。,,,,,,免疫調(diào)節(jié)劑,核苷酸類似物,中醫(yī)中藥,治療性疫苗,多肽類藥物,乙肝藥物分類,干擾素胸腺肽α1左旋咪

2、唑,拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋,谷胱甘肽硫普羅寧,齊墩果酸苦參素聯(lián)苯雙酯,1 免疫調(diào)節(jié)劑,免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)其作用特點(diǎn)分為兩類：一類是可非特異性地增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，主要用于治療免疫功能低下所致的疾病，如胸腺肽、干擾素、左旋咪唑及真菌多糖等，應(yīng)用后，可立即引起機(jī)體發(fā)生短暫的，而又廣泛的免疫增強(qiáng)作用。另一類是免疫佐劑或簡稱佐劑，制備疫苗時，能輔佐抗原，增強(qiáng)疫苗對機(jī)體的免疫力，即一種物質(zhì)先于抗原，或與抗原同時，或與抗原混合后，

3、注射動物，能非特異地增強(qiáng)抗原對機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其輔佐作用，如明礬及卡介苗等。,代表藥物：,1.1 干擾素,干擾素的作用： (1)抗乙肝病毒，抑制其復(fù)制，這是治療慢性乙肝之根本。 (2)調(diào)節(jié)病人免疫功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的效應(yīng)。 (3)阻止肝纖維化，甚至可逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而延緩和阻止肝 硬化及肝癌的發(fā)生。,干擾素的優(yōu)缺點(diǎn),該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg,HB

4、sAg血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效； 缺點(diǎn)：需皮下注射、價格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。,參考價格：35元,1.2 胸腺肽α1,Tα1為一種含28個氨基酸的人工合成的多肽，免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)，可增加IL-2高親和力受體及T細(xì)胞前體的數(shù)量，加強(qiáng)IL-2合成，提高機(jī)體清除HBV能力，具有減輕腫瘤壞死因子的細(xì)胞毒作用。實(shí)

5、驗(yàn)證明Tα1在提高慢性重型乙型肝炎患者存活率，改善患者的肝功能方面有顯著作用。Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙肝療效顯著。在治療慢性乙型肝炎結(jié)束后胸腺肽α1的病毒清除效應(yīng)仍在繼續(xù)積累增加。,參考價格：13元,1.3 左旋咪唑,左旋咪唑原是一種臨床應(yīng)用多年的驅(qū)蟲劑，也有很強(qiáng)的免疫促進(jìn)作用。該藥作為一非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用于淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)早期細(xì)胞分化成熟成為功能性細(xì)胞并使功能失調(diào)的細(xì)胞恢復(fù)正常，同時能增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化和吞噬作用，激

6、活巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞特動抑制因子，誘生內(nèi)源性干擾素從而產(chǎn)生提高免疫和抗病毒療效。,參考價格：168元,但口服藥不良反應(yīng)出現(xiàn)率高而且表現(xiàn)較嚴(yán)重。左旋咪唑擦劑經(jīng)皮吸收良好并能在血中存在較長時間，也具有原左旋咪唑口服給藥的作用。左旋咪唑擦劑不僅確有一定的抗病毒作用而且其副作用小，因此可作為慢性乙肝的治療用藥長期應(yīng)用。,2 核苷（酸）類似物,DNA病毒的DNA聚合或RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶是酶核苷類藥物的作用靶點(diǎn)。它們抑制病毒的復(fù)制的機(jī)理是模擬天然

7、核苷結(jié)構(gòu)競爭性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中終止DNA鏈的延長。 這類藥物的優(yōu)點(diǎn)是：三性“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點(diǎn)。,代表藥物：,3 中醫(yī)中藥,中藥治療肝炎注重整體調(diào)整，其作用機(jī)制主要有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)肝臟,與西藥相比中藥在改善癥狀方面有著化學(xué)合成藥物不可替代的優(yōu)勢。 中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)是作用機(jī)理全面，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗肝纖維化等多重

8、作用，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。,代表藥物：,齊墩果酸為四環(huán)三萜化合物，對四氯化碳引起的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止肝硬化，以游離體和配糖體存在于多種植物中已成為臨床上常用的保肝藥物。,參考價格：220.00元,3.1 齊墩果酸,苦參素是從中藥苦豆子中提取的一種生物堿，有調(diào)控免疫、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、阻斷肝細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化等作用。研究發(fā)現(xiàn)苦參素可以在DNA復(fù)制水平直接抑制HBV合成。,參考價格：44

9、元,3.2 苦參素,參考價格：4.20元,聯(lián)苯雙酯是治療病毒性肝炎和藥物性肝損傷引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常用藥物。以往認(rèn)為它具有保護(hù)肝細(xì)胞，增加肝臟的解毒功能的藥理作用。尤其是其降酶作用，效果明顯，且毒性低，副作用小。,3.3 聯(lián)苯雙酯,4 治療性疫苗,治療性疫苗可以干擾HBV感染者的免疫耐受狀態(tài),其主要作用是打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受狀態(tài)、重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。治療用疫苗依誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞而將病毒清除，加之伴隨C

10、TL而產(chǎn)生的細(xì)胞因子抑制病毒生長。治療性疫苗的組成不像預(yù)防性疫苗那樣單純，它需要不斷調(diào)整組合以便打破免疫耐受，提高對乙肝病毒的特異性免疫反應(yīng)，因此疫苗的穩(wěn)定性都有待時間的檢驗(yàn)。,治療性疫苗尚處于試驗(yàn)階段，我國自主研發(fā)的治療性乙肝疫苗現(xiàn)已通過一期臨床試驗(yàn)(初步安全性試驗(yàn))正進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)(有效與安全性的人體試驗(yàn)研究)，如果順利的話還需要進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)(大樣本、多中心研究)。如果三期試驗(yàn)順利結(jié)束，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)疫苗的安全性、有效性都令人滿

11、意方可上市讓廣大患者使用。,不過即使將來成功上市也不意味著僅靠疫苗就可以徹底治愈乙肝，疫苗仍需和藥物聯(lián)合應(yīng)用方能獲得最佳療效。所以從患者角度來看，應(yīng)當(dāng)抓緊時間爭取最佳治療時機(jī)，不要消極等待新藥的面試以免造成無法彌補(bǔ)的后果。,5 多肽類藥物,代表藥物：,多肽是α-氨基酸以肽鏈連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。N條多肽鏈按一定的空間結(jié)構(gòu)纏繞糾結(jié)就構(gòu)成了蛋白質(zhì)。,多肽類藥物主要包括多肽疫苗、抗腫瘤多肽、多肽導(dǎo)向藥物、細(xì)

12、胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽及其它藥用小肽等7大類。,還原型谷胱甘肽為人體一種內(nèi)源性解毒物質(zhì)，具有抗自由基清除體內(nèi)超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用，有助于恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動性，維護(hù)肝臟的合成和解毒功能。,參考價格：67元,5.1 還原型谷胱甘肽,參考價格：21元,硫普羅寧為甘氨酸衍生物，能有效對抗HBV造成的肝損害，降低肝細(xì)胞線粒體膜ATP酶的活性，升高肝細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能，活化肝細(xì)胞物質(zhì)及能量代

13、謝，近年來其已經(jīng)成為治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學(xué)物質(zhì)所致中毒性肝損害的有效藥物。,5.2 硫普羅寧,慢性乙肝的治療絕不是單靠某種藥物就能一蹴而就的，由于每種藥物都存在自生的優(yōu)點(diǎn)和不足，相同藥物于不同患者又可能產(chǎn)生迥異的療效，因此醫(yī)患必須充分了解藥物的性質(zhì)以便制定出合理的治療方法和用藥方案。同時隨著科技的不斷發(fā)展，更多更好的藥物將被研發(fā)，現(xiàn)有物也會得到改善，慢性乙肝終會有被征服的一天。,總結(jié),謝謝,2.1 拉米夫定,拉米夫定

14、通過競爭性抑制HBV-DNA聚合酶參與新的HBV-DNA鏈合成過程以阻止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV-DNA復(fù)制使病毒濃度下降，減輕肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善肝內(nèi)微循環(huán)，提高肝血流量及營養(yǎng)物質(zhì)供給，阻止肝纖維化的發(fā)展，防止發(fā)展至肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌，延長患者的生存期。,參考價格：145元,拉米夫定也存在以下缺點(diǎn):①存在反跳，由于不抑制共價閉合環(huán)狀DNA，因此停藥后易反跳，故需長期服藥；②長期服藥后病毒變異而發(fā)生耐藥現(xiàn)象，病毒

15、變異可能導(dǎo)致抗病毒治療失敗和惡化。,2.2 替比夫定,替比夫定進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)過磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，然后發(fā)揮抗HBV的作用。替比夫定與天然的胸腺嘧啶競爭以抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活力,使HBV負(fù)鏈和正鏈DNA的合成分別受阻。,參考價格：130元,替比夫定具有病毒耐藥發(fā)生率低、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、可預(yù)測臨床療效、安全性良好、使用方便等特點(diǎn)，可以作為慢性乙肝患者抗病毒治療的一線選擇。在同類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝

16、病毒e抗原和e抗體血清轉(zhuǎn)換率和最好的安全性。,2.3 恩替卡韋,恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV-DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，抑制乙肝病毒多聚酶的所有活性包括多聚酶的啟動、前基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV-DNA正鏈的合成，作用全面而強(qiáng)大。,參考價格：188元,恩替卡韋在治療過程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換致使療程漫長，停藥時間難以確定。另外該藥在進(jìn)

17、行動物試驗(yàn)研究過程中發(fā)現(xiàn)有一定的 “致癌性” 。,2.4 阿德福韋,阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，其作用靶位在P基因，在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA復(fù)制的作用。,參考價格：70元,阿德福韋耐受良好，是所有核苷類抗病毒藥物中最便宜的一類。而且在出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續(xù)有效地抑制變異株，為慢性乙肝的治療開辟了新途徑。 阿德福韋可引起腎臟功能損害，