蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究進(jìn)展

1、蒽環(huán)類藥物心臟毒性研究進(jìn)展,1,,評(píng)估治療指數(shù),,,療效,毒性,(DFS, OS),(QoL, non-Hem &Hematologic toxicity),獲益損害,,=,提高治療效果降低相關(guān)毒性,,腫瘤治療原則,在提高治愈率的同時(shí)，達(dá)到毒性最小化,2,藥物心臟毒性并非小概率事件,3,4,5,典型病例,急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5年后心肌變化（尸檢）,1,2,1：心肌纖維化，壞死； 2：心肌細(xì)胞空泡化,6,

2、臨床常見(jiàn)的蒽環(huán)類藥物,柔紅霉素（DNR）去甲氧柔紅霉素（IDA）鹽酸阿霉素（ADM)表阿霉素（EPI）阿克拉霉素（ACM）米托蒽醌（MIT）,吡喃阿霉素（THP）脂質(zhì)體阿霉素脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素,7,蒽環(huán)類藥物是治療腫瘤的基石類藥物,急性白血病惡性淋巴瘤乳腺癌胃癌軟組織肉瘤卵巢癌……,8,蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類,慢性,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,急性,遲發(fā)性,發(fā)生在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)，常表現(xiàn)為心

3、內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心室衰竭,發(fā)生在化療的1年內(nèi)，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終導(dǎo)致心衰,發(fā)生在化療后數(shù)年，表現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、 心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,9,心臟毒性危險(xiǎn)因素,藥物最大累積劑量：最重要因素患者年齡，兒童或老年人都容易出現(xiàn)心臟毒性心臟病史，尤其是冠狀動(dòng)脈性疾病合用其他有心臟毒性的抗腫瘤藥物，如胺吖啶、 大劑量環(huán)磷酰胺……,老年

4、患者,心功能衰退,既往反復(fù)多次化療,,,10,蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.THP產(chǎn)品說(shuō)明書(shū),11,蒽環(huán)類藥物與相對(duì)的心臟毒性,Semin Oncol 2001 ; 28(4 Suppl12): 2-7.,12,阿霉素累積劑量與心衰發(fā)生的關(guān)系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:28

5、69-2879.,13,機(jī)理復(fù)雜，尚未完全闡明： ATP、GTP生成↓ 干擾Ca++轉(zhuǎn)運(yùn) 膜結(jié)構(gòu)改變 酶活性改變 ……,,自由基 → 線粒體損傷 →,蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性，其主要的作用機(jī)制是 形成含蒽環(huán)類藥物－三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基,蒽環(huán)類藥物心臟毒

6、性的機(jī)理,Pharmacological Reports 2009;61:154–171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,14,蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,診斷,檢測(cè),1、心臟毒性不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC）2、心內(nèi)膜心肌活檢評(píng)分（EMB）,1、心電圖：常規(guī)檢測(cè)，特異性差2、心肌酶譜：常規(guī)檢測(cè)，特異性差3、超聲心動(dòng)圖或MUGA：LVEF、FS

7、能預(yù)測(cè)心衰，但對(duì)早期 的蒽環(huán)亞臨床心臟損傷的檢測(cè)并不敏感4、心內(nèi)膜心肌活檢：敏感性、特異性較高，但為有創(chuàng)性檢測(cè)5、肌鈣蛋白：特異性較高，能監(jiān)測(cè)早期蒽環(huán)心臟毒性6、腦鈉肽：是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo),15,蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療概要,蒽環(huán)類藥物心臟毒性,預(yù)防或減少,治療,1、右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性2、限制蒽環(huán)類藥物累積劑量或改變給藥方法或使用脂質(zhì)體 蒽環(huán)類藥物可減少蒽環(huán)類藥物心臟毒性

8、,1、吸氧2、對(duì)癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮 抗劑（ARB）和β-受體阻滯劑,16,蒽環(huán)心臟毒性治療和預(yù)防策略,17,心臟毒性的治療,1、吸氧2、對(duì)癥處理3、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、 血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和 β-受體阻滯劑等4、心臟保護(hù)劑,18,蒽環(huán)類藥物心臟毒性重在預(yù)防！,19,高危因素心臟保護(hù)劑 如右丙亞胺蒽環(huán)類藥物1、限制累

9、積劑量2、改變給藥方法3、使用更安全的蒽環(huán)類藥物,20,THP（吡柔比星）--更安全的蒽環(huán)類藥物,21,THP (吡柔比星,Pirarubicin),吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本Umezawa H博士研制成功，為ADM的一個(gè)四氫吡喃衍生物。THP化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：,22,THP的組織分布與心臟毒性,THP在體內(nèi)主要分布于脾、肺、腎中，而在心肌和肝臟組織中的濃度明顯低于ADM。,Iguchi H et al. Cancer

10、 Chemother Pharmacol, 1985,15:132-140,單次及反復(fù)給藥THP和ADM在小鼠體內(nèi)的分布,23,急性心臟毒性,,24,Tone H et al. The Japanese Journal of Antibiotics. 1986; 39:547-68,25,THP急性心臟毒性比ADM低7倍,,,,,Tone H et al, the Japanese Journal of Antibiotics, 198

11、6,39:547-568,慢性心臟毒性,蒽環(huán)類藥物的慢性心臟毒性與藥物誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)檢測(cè)指標(biāo)與結(jié)果：心肌細(xì)胞病理學(xué)改變心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)左室射血分?jǐn)?shù)的降低 Fas抗原的表達(dá),,THP組明顯低于ADM組,Koh E et al. Pediatr Res, 2002, 51(2):256-9.,26,細(xì)胞病理學(xué)改變,光鏡下心肌細(xì)胞病理學(xué)改變THP組明顯低于ADM組，包括肌漿網(wǎng)擴(kuò)張、線粒體空泡變、肌原纖維變性丟失等,ADM組,T

12、HP組,對(duì)照組,27,LVEF及凋亡指數(shù),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低THP組明顯低于ADM組誘導(dǎo)凋亡指數(shù)THP組明顯低于ADM組,與對(duì)照組相比 * P=0.0038 ＃ P=0.0036 ＃＃P=0.0165與ADM組相比 ** P=0.044 ＃＃P=0.0069,1/4,28,Fas抗原表達(dá),Fas抗原表達(dá)THP組明顯低于ADM組,29,蒽環(huán)類藥物分類——心臟毒性,Mathe G

13、 et al. Biomedicine ＆Pharmacotherapy, 1984, 38, 322-328,30,常見(jiàn)蒽環(huán)類藥物發(fā)生CHF的風(fēng)險(xiǎn),Herait P, Eur-J-Cancer, 1992,28A(10):1670-1676,,31,Mathe G, et al,15th International Congress of Chemotherapy, Workshop on Pirarubicin ,1988,I

14、ncidence of CHF,32,33,吡柔比星和阿霉素聯(lián)合化療治療侵襲性NHL的長(zhǎng)期隨訪研究 —單中心，15年,Linzhu Zhai,Int J Hematol. 2010，91:78-86,33,患者：459例初治的侵襲性NHL患者（>18y）方案：CTOP和CHOP,34,CTX 750 mg/m2 iv d1

15、 THP/ADM 50 mg/m2 iv d1 VCR 1.4 mg/m2 iv d1 Pred 50 mg/m2 po d1-5 q3w,方 案,34,結(jié) 果,35,近期療效、遠(yuǎn)期生存兩組之間無(wú)差異。,不良反應(yīng)：骨髓毒性無(wú)差異,35