抗慢性充血性心力衰竭的藥物

1、抗慢性充血性心力衰竭的藥物,安徽醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室,第 二十七章,董 六 一,慢性或充血性心力衰竭,各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。,（chronic or congestive heart failure, CHF）,Introduction to HF,,,,提高運(yùn)動耐量 防止心臟進(jìn)一步受損

2、 防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu) 改善預(yù)后，降低死亡率 提高病人生活質(zhì)量,CHF 藥物治療目標(biāo),前 負(fù) 荷,后 負(fù) 荷,心收縮力,心 率,室壁肌張力,心肌氧耗,影響心功能的幾種因素,第一節(jié) CHF的病理生理學(xué) 及治療CHF藥物分類,一、CHF時心肌的功能變化,收縮功能障礙： 正性肌力作用藥，血管擴(kuò)張藥舒

3、張功能障礙： β-受體阻斷藥，ACEI血流動力參數(shù)的變化,一、CHF時心肌的結(jié)構(gòu)變化,心肌細(xì)胞的變化：心肌細(xì)胞凋亡或壞死心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）變化：ECM各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維 化，引起心肌功能障礙。心肌肥厚與心室重構(gòu),心室重構(gòu)（remodeling）,各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)多種病理變化的總和CHF惡化進(jìn)展的基礎(chǔ)，最終發(fā)展為心力衰竭

4、,二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化—— 早期有代償意義，后期使病情惡化,交感神經(jīng)及腎素-血緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)激活收縮全身小動脈，增加外周阻力收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球?yàn)V過壓促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚,其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化,三、CHF時心肌β-受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化,心肌β1-受體密度降低，使心肌免受過量NA之害β1-受體與興奮性GS蛋白脫耦聯(lián)GS量減少或活性降低，使交感效應(yīng)降低,四、CHF藥物治療的演變,抗CHF藥物分類,

5、1 腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制藥 ⑴ 血管緊張素I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利 ⑵ 血管緊張素 II 受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦 ⑶ 醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯 2 利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等 3 β-受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等 4 強(qiáng)心苷類藥：地高辛等 5 治療CHF的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、肼屈嗪 6 其他: ⑴ 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等

6、 ⑵ 鈣拮抗藥：氨氯地平等,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥,抑制ACE的活性，阻止Ang I向Ang II轉(zhuǎn)化，降低血及組織中AngII。減少緩激肽降解，提高緩激肽含量直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素含量，恢復(fù)下調(diào)的β1受體量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量,循環(huán)和局部組織中的ACE,Ang I,緩激肽,,ACE抑制藥,Ang II,,血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高,,腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留,,失活肽,

7、,PGI2,NO,,,抗生長增殖、抗肥厚,,促進(jìn),促進(jìn),血管內(nèi)皮B2受體,,,,食糜酶(chymases),AT1,,,促進(jìn),Ang I,Ang II,,,ACE抑制藥治療心衰的作用機(jī)制,ACE抑制藥對血流動力學(xué)的影響,降低全身血管阻力，降低平均動脈壓，肺楔壓，增加心排出量降低左室充盈壓、舒張末壓及容積增加腎血流量降低室壁肌張力，改善心舒張功能,Ang II促生長作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,ACE抑制藥臨床應(yīng)用與評價,消除或緩解CHF癥狀

8、，提高運(yùn)動耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF 的基礎(chǔ)藥物。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。,AT1受體拮抗藥,氯沙坦（losartan）厄貝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）纈沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）,循環(huán)和局部組織中的ACE,Ang I,Ang II,,血

9、管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高,,腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留,,促進(jìn),食糜酶(chymases),AT1,,促進(jìn),Ang I,Ang II,,,,AT1拮抗藥治療心衰的作用機(jī)制,三、醛固酮拮抗藥,依普利酮 新一代選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）是由輝瑞/法瑪西亞公司開發(fā)，商品名為Inspra，2002年首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市，用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。,,醛固酮受

10、體拮抗劑（SARA）是一類治療重度心力衰竭（需與其他藥綜合治療）和重度高血壓（與其他降壓藥聯(lián)用）的重要藥物 。,利尿藥治療CHF,中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪 高效： 如呋塞米 低效：如螺內(nèi)酯,利尿藥治療CHF的機(jī)制,促Na+、水排泄，減少容量超負(fù)荷，降低心臟的前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。,臨床應(yīng)用,輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對CHF伴有明顯充血和淤血者尤為適用。中度CHF：口服

11、袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫：靜脈給予大劑量呋塞米。,對擴(kuò)張型心肌病伴CHF患者：對心功能與血流動力學(xué)的作用上調(diào)β1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)抑制RAS，減輕心臟的前后負(fù)荷抗心律失常與抗心肌缺血作用,β-受體阻斷藥——美托洛爾,β受體阻斷藥的應(yīng)用注意,觀察時間要長，一般心功能改善平均奏效時間為3 個月。從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起CHF。 對

12、擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，作為基礎(chǔ)治療措施。,卡維地洛,腎上腺素受體阻斷作用抗氧化作用與美托洛爾、比索洛爾的不同之處： 1. 進(jìn)展性CHF患者能較好耐受卡維地洛 2. 與美托洛爾和比索洛爾比較，其反激動劑 活性較弱 3. 對心率的影響 4. 可防止長期單用ACE抑制藥后所產(chǎn)生的ACE “逃逸”現(xiàn)象,強(qiáng)心苷類

13、（洋地黃類）,Digoxin,分子式,藥理作用——（一）對心臟的作用,1. 正性肌力作用,,,,,博功,心臟LVEDP－心排血量的關(guān)系,正性肌力作用機(jī)制,,（一）對心臟的作用,2 負(fù)性頻率作用 negative chronotropic action　　　　 舒張期延長，心臟休息充分,心肌自身供血↑,利于衰竭心臟恢復(fù),,,HR↓,機(jī)制：繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮。,（一）對心臟的作用,3.對心肌耗氧量的影響,4.對傳導(dǎo)組

14、織和心肌電生理 特性的影響,5.對心電圖的影響早期：T波改變，ST-段下降呈魚鉤狀后期：P-R間期↑，Q-T間期↓,二. 對神經(jīng) - 體液的作用,直接抑制交感神經(jīng)活性，抑制RAS 增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能 敏化竇弓壓力感受器 興奮迷走中樞，增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動 增敏心肌對Ach的敏感性 ——是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。恢復(fù)壓力感受器敏感性 （改善

15、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)）,三、對腎臟的作用,四、對血管的作用,臨床應(yīng)用（1）CHF凡有收縮功能障礙，均可用地高辛伴房顫的CHF 是地高辛的最佳適應(yīng)證對嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效（2）心律失常心房顫動 心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速,胃腸道反應(yīng)：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。神經(jīng)癥狀：如頭痛、眩暈、譫妄、幻覺，驚厥，黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，室性早搏為多見早見，約占心臟反應(yīng)的33%,不

16、良反應(yīng),停藥 過速性心律失常： 靜脈滴注鉀鹽 苯妥英鈉 利多卡因：室性過速及心室顫動 靜脈注射地高辛抗體Fab片段 心動過緩或II、III度房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品解救,中毒救治,擴(kuò)張小動脈 血管擴(kuò)張藥 擴(kuò)張靜脈 ↓ ↓ 血壓↓ 外周阻

17、力 ↓ 回心血量↓ ↓ ↓ ↓↓冠脈供血 后負(fù)荷↓ ↓前負(fù)荷 ↓ 改善心功能 ↓ LVFP

18、 ↓ LVEDP ↓氧耗 ↓肺楔壓,,,,,,,,,,,,,CHF 好轉(zhuǎn),治療CHF的血管擴(kuò)張藥,二、常用藥物比較,藥物 作用部位及機(jī)制 ↓前負(fù)荷 ↓后負(fù)荷硝酸酯類主要擴(kuò)張靜脈 +

19、++ +肼屈嗪 擴(kuò)張小動脈 0 +++硝普鈉 擴(kuò)張靜脈、動脈 +++ +++ 哌唑嗪 擴(kuò)張靜脈、動脈 ++ ++

20、鈣拮抗藥 擴(kuò)張動脈 0 ++ ACE抑制藥 擴(kuò)張靜脈、動脈 ++ ++,前負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張靜脈為主的硝酸酯類，后負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張動脈為主的肼屈嗪等，前后負(fù)荷都升高者：兼顧用藥劑量參考血壓及肺楔壓，一般以維持血壓于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺

21、楔壓在15~18 mmHg 為宜。,藥物的選用,磷酸二酯酶抑制藥,抑制PDE-III而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性，擴(kuò)張動、靜脈，是一類正肌擴(kuò)管藥（inodilating drugs）,選擇性抑制PDE-III活性，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性和擴(kuò)張血管。嚴(yán)重CHF者短期靜脈給藥的首選正性肌力藥。改善心收縮舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動耐力。現(xiàn)僅供短期靜脈給藥治療急性心衰用。,米力農(nóng)（milrinone）,

22、鈣拮抗藥,短效鈣拮抗藥增加CHF 發(fā)病率和死亡率：抑制心肌收縮力，激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，包括血管擴(kuò)張所致反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)等。,氨氯地平（Amlodipine）,長效鈣拮抗藥作用出現(xiàn)較慢、維持時間較長，不伴神經(jīng)激素作用，降低高血壓病人左室肥厚?？箘用}粥樣硬化、抗TNF-α及IL等。治療心衰，左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓。,思考題,1. 試述ACE 抑制藥治療CHF的作用機(jī)制.2 .可治療房顫的藥物有哪些？分屬于哪幾類？