治療消化性潰瘍藥

1、第三十二章 作用于消化系統(tǒng)的藥物第一節(jié)治療消化性潰瘍的藥物（Drugs Used in Peptic Ulcers）,消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）,主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，包括： 胃潰瘍（gastric ulcer，GU） 十二指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU） 因潰瘍的形成與胃酸－胃蛋白酶的消化作用有關(guān)而得名。,,,消化性潰瘍分類： Hp感染、非甾體類抗炎藥誘導(dǎo)、

2、應(yīng)激性潰瘍 50%-90%患者在常規(guī)治療后一年內(nèi)復(fù)發(fā)。發(fā)病機(jī)制：攻擊因子如胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌等增強(qiáng)防御因子如胃粘液、HCO3-、胃粘膜等功能降低,,胃酸和胃蛋白酶 分泌 經(jīng)HCl激活 主細(xì)胞 → 胃蛋白酶原 → 胃蛋白酶 ↓ 降解蛋白質(zhì)分子

3、 侵襲粘膜 胃蛋白酶的活性受胃酸制約（pH<4.0），所以胃酸在致病過程中發(fā)揮更重要的作用。,A Free sample background from www.powerpointbackgrounds.com,,Slide 6,胃酸分泌：壁細(xì)胞M3（+）、 H2（+）、胃泌素-膽囊收縮素作用于相應(yīng)受體后→質(zhì)子泵（+）→胃酸分泌。癥狀：疼痛、燒心、惡心、嘔吐等并發(fā)癥：出血、穿

4、孔、梗阻等總的治療目標(biāo)：緩解疼痛、愈合潰瘍、預(yù)防復(fù)發(fā)、減少潰瘍相關(guān)的并發(fā)癥。治療措施：去除病因和危險(xiǎn)因素、根除Hp、藥物治療、手術(shù)。,藥物治療目的： ①降低胃液中胃酸濃度，減少胃蛋白酶活性，從而減少“攻擊因子”的作用； ②增強(qiáng)胃腸粘膜的保護(hù)功能，修復(fù)或增強(qiáng)胃的“防御因子”。治療藥物分類：1.抗酸藥2.抑制胃酸分泌藥3.增強(qiáng)胃粘膜屏障功能藥4.抗幽門螺桿菌藥物,一、抗酸藥（antacids）,作用原理 是一類弱

5、堿性物質(zhì)?？诜竽苤苯又泻臀杆?降低胃內(nèi)容物酸度，并降低胃蛋白酶活性，從而解除對(duì)胃、十二指腸粘膜的侵蝕和對(duì)潰瘍面的刺激，促進(jìn)愈合。理想的抗酸藥：（1）作用迅速、持久、不吸收（2）中和胃酸不產(chǎn)氣,Schiwatz “無酸，便無潰瘍”,（3）不干擾胃腸機(jī)能（不引起腹瀉或便秘）（4）對(duì)粘膜及潰瘍面有收斂、止血作用。 抗酸藥應(yīng)在餐后1、3h和晚上臨睡前，一天七次服用常用抗酸藥物有：三硅酸鎂（magnesium trisilic

6、ate) :氫氧化鋁（aluminum hydroxide)：鋁碳酸鎂（Talcid，達(dá)喜）：氫氧化鎂鋁：,一、抗酸藥（antacids）,胃舒平：由氫氧化鋁、三硅酸鎂和顛茄浸膏組成的復(fù)方制劑。 抗酸藥的劑型以液體如凝膠溶液最好，粉劑次之，片劑較差。,一、抗酸藥（antacids）,包括： 1.H2-受體阻斷劑 2.質(zhì)子泵抑制劑 3.M受體阻斷劑 4.胃泌素受體阻斷劑,二、抑制胃酸分泌藥,A Free s

7、ample background from www.powerpointbackgrounds.com,,Slide 13,（一） H2受體阻斷藥,PU治療史上第一次革命,（H2-antagonists),,（-）H2-R,,(-)基礎(chǔ)胃酸和夜間胃酸分泌,(-)進(jìn)食、胃泌素及迷走N興奮(M受體激動(dòng)藥）引起的胃酸分泌,(-)胃酸分泌較抗膽堿藥強(qiáng)而持久,療程短，潰瘍愈合率高，不良反應(yīng)較少。,H2受體阻斷藥,當(dāng)前臨床應(yīng)用的藥物有:西米替丁

8、（cimetidine），雷尼替丁（ranitidine），法莫替?。╢amotidine）,尼扎替丁（nizatidine） 雷尼替丁、尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西咪替丁強(qiáng)4～10倍，法莫替丁比西咪替丁強(qiáng)20～50倍。主要用于治療：1）胃、十二指腸潰瘍2）胃食道反流性疾病3）卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征4）急性上消化道出血的治療。,H2受體阻斷藥,不良反應(yīng) 1)長期服用耐受良好（不良反應(yīng)發(fā)生

9、率<3%），偶見消化系統(tǒng)癥狀及皮疹等，少見CNS反應(yīng)。2）西咪替丁具有抗雄激素作用，長期服用男性可引起陽痿，性欲下降，乳房發(fā)育。 3）西咪替丁能抑制CYP450酶活性，可使苯二氮卓類、苯妥英鈉、華法林、普萘洛爾、奎尼丁、茶堿等藥物在體內(nèi)代謝減慢，血藥濃度升高。,主要H2受體阻斷藥的比較,（二）胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制藥,質(zhì)子泵抑制藥（proton pump inhibitor，PPI)又稱H+-K+-ATP酶抑制藥臨床常用的有：

10、奧美拉唑（omeprazole） 蘭索拉唑（lansoprazole） 泮托拉唑（pantoprazole） 雷貝拉唑（rabeprazole）埃索美拉唑（esomeprazole）,質(zhì)子泵抑制藥,質(zhì)子泵抑制藥,,（-）,H+-K+-ATP酶,,（-）,胃酸分泌,抑酸作用強(qiáng)而持久,,（-）幽門螺桿菌和胃黏膜保護(hù),,用于消化性潰瘍、胃食管反流病、上消化道出血、幽門螺桿菌感染、卓-艾綜合征等的治療,奧美拉唑（omeprazole,

11、OME）,又稱洛賽克（losec）第一代質(zhì)子泵抑制藥 1988年首推出，苯并咪唑硫氧化物，弱堿性，需酸性環(huán)境才被激活。,質(zhì)子泵抑制藥-OME,OME→→次磺酰胺,質(zhì)子化,壁細(xì)胞分泌小管酸間隙,,與H+-K+-ATP酶?亞單位的巰基結(jié)合，使酶失活，抑制H+分泌,這種結(jié)合不可逆，故作用強(qiáng)而持久,質(zhì)子泵抑制藥- OME,OME,消化性潰瘍,十二指腸潰瘍胃潰瘍,胃食管反流病,卓-艾綜合征,幽門螺桿菌感染,上消化道出血,質(zhì)子泵抑

12、制藥- OME,OME,口服易吸收,血藥濃度個(gè)體差異較大,應(yīng)餐前空腹口服,CYP2C19催化代謝,質(zhì)子泵抑制藥- OME,OME,不良反應(yīng)發(fā)生率1.1%-2.8%,NS、消化道癥狀等,內(nèi)分泌紊亂,胃泌素分泌增加,胃內(nèi)細(xì)菌過度生長,（-）CYP450,,,藥物相互作用,質(zhì)子泵抑制藥,蘭索拉唑lansoprazole,第二代,抑酸及抗幽門螺桿菌作用較OME強(qiáng),升高胃泌素、胃黏膜保護(hù)作用與OME相似,藥物相互作用強(qiáng)度比奧美拉唑有所減弱。,質(zhì)子

13、泵抑制藥,泮托拉唑pantoprazole,雷貝拉唑rabeprazole,第三代，抗?jié)儾∽饔门c奧美拉唑相似。,抑酸作用更強(qiáng)、更快，療效優(yōu)于其他抑酸藥,酶、非酶途徑轉(zhuǎn)化，療效個(gè)體差異小,抗Hp活性強(qiáng),生物利用度更高，不受食物影響、作用持久,質(zhì)子泵抑制藥,泮托拉唑pantoprazole,雷貝拉唑rabeprazole,（-）CYP450輕微,不良反應(yīng)輕，發(fā)生率約2.5%,,質(zhì)子泵抑制藥,埃索美拉唑esomeprazole,連續(xù)服用生物

14、利用度可提高至90%,主要由CYP3A4代謝（轉(zhuǎn)化慢），故半衰期較長，個(gè)體差異小,抑酸作用持續(xù)時(shí)間較OME顯著延長，不良反應(yīng)相似,對(duì)CYP450影響小,常用質(zhì)子泵抑制劑,哌侖西平(pirenzepine) 選擇性 (-)M1、M2。100-150mg/d 顯著（-）胃酸分泌。不良反應(yīng)以消化道癥狀多見，主口干替侖西平（telenzepine) 作用較強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長，3mg,睡前。不良反應(yīng)少阿托品、溴丙胺太林,（三）膽堿受

15、體阻斷藥,丙谷胺（proglumide) 與胃泌素競爭受體→（-）胃酸分泌、促進(jìn)胃粘膜粘液合成，增強(qiáng)胃粘膜的粘液-HCO3-鹽屏障，臨床療效不理想，目前很少用于消化性潰瘍。,（四）胃泌素受體阻斷藥,三、粘膜保護(hù)藥Mucosal Protective Agents,增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物,胃粘膜屏障,,細(xì)胞屏障,粘液－HCO3- 鹽屏障,抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蝕作用,胃粘膜屏障作用,米索前列醇（misoprostol） 是

16、前列腺素 E1 的衍生物； 通過激動(dòng)前列腺素EP3受體：①抑制基礎(chǔ)胃酸分泌；抑制組胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌； ②促進(jìn)胃黏液細(xì)胞分泌胃黏液和碳酸氫鹽，增強(qiáng)胃黏液和碳酸氫鹽屏障功能；③增加胃黏膜血流量，促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞的重建和增殖。,三、粘膜保護(hù)藥--米索前列醇,【臨床應(yīng)用】 胃和十二指腸潰瘍，有預(yù)防復(fù)發(fā)作用。 對(duì)長期應(yīng)用非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍、胃出血，作為細(xì)胞保護(hù)藥有特效。 【不良反應(yīng)】 腹

17、瀉、頭痛、頭暈等。 有子宮收縮作用，孕婦及前列腺素過敏者禁用。恩前列素 作用持續(xù)時(shí)間較長,三、粘膜保護(hù)藥--米索前列醇,硫糖鋁 sucralfate 1）潰瘍面形成保護(hù)屏障：與潰瘍面的親和力是正常粘膜的6倍，在胃液pH2-3時(shí)其附著作用最強(qiáng)。 2）吸附胃液中膽鹽和胃蛋白酶； 3）促進(jìn)PGE2合成和釋放入胃腔； 4）抑制幽門螺桿菌的繁殖 5）增強(qiáng)表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子作用，促進(jìn)潰瘍愈合

18、。,三、粘膜保護(hù)藥--硫糖鋁,【臨床應(yīng)用】 治療消化性潰瘍、反流性食道炎、慢性糜爛性胃炎等。 藥物在酸性環(huán)境中才能發(fā)揮作用，應(yīng)在飯前1h空腹服用。 服藥時(shí)及后30min內(nèi)禁用抗酸藥、胃酸分泌抑制藥【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)輕，約有2%患者可有便秘。腎衰病人應(yīng)特別謹(jǐn)慎。,三、粘膜保護(hù)藥--硫糖鋁,枸櫞酸鉍鉀 bismuthpotassium citrate,含三鉀二枸櫞酸鉍和次水楊酸鉍?形成粘附膜保護(hù)潰瘍面。 中

19、和胃酸作用弱，可吸附胃蛋白酶降低其活性 增強(qiáng)胃粘膜屏障功能（促進(jìn)PG合成、增加粘液和HCO3-鹽分泌） 抗幽門螺桿菌（引起幽門螺桿菌與胃上皮分離） 抗消化性潰瘍作用與H2受體拮抗藥相似。 不易吸收，長期用血漿鉍升高。神經(jīng)毒、嚴(yán)重腎小管損害限制其應(yīng)用。,三、粘膜保護(hù)藥--枸櫞酸鉍鉀,2005年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者,生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予澳大利亞科學(xué)家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致胃炎和胃潰瘍

20、的細(xì)菌。,幽門螺旋桿菌（HP）,四、抗幽門螺旋桿菌藥 Agents Used in infection of Helicobacter Pylori,A Free sample background from www.powerpointbackgrounds.com,,Slide 38,我國感染率達(dá)60%； 城市為50%； 農(nóng)村為68.8%； 26萬人/年死于胃Ca,根除幽門螺旋桿菌治療,常用的抗Hp的藥物主要有質(zhì)子泵抑制劑、

21、鉍劑、阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素、呋喃唑酮和左氧氟沙星等 因體內(nèi)單用一種藥物，幾全無效。 因此，臨床使用有效的多種藥物合用的治療方案，其根治率能達(dá)到80％～90％。,PU治療史上第二次革命,臨床常采用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法: 一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑+克拉霉素+阿莫西林（或甲硝唑），用藥2周，根除率高，毒性小。 近年來由于耐藥率已達(dá)到較高水平，第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦鉍劑+PPI+2種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法

22、，療程為10d或14d。,四、抗幽門螺旋桿菌藥,其中抗生素的組成方案： ①羥氨芐青霉素+克拉霉素；②羥氨芐青霉素+左氧氟沙星； ③羥氨芐青霉素+呋喃唑酮；④四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮 青霉素過敏者推薦的抗菌藥物組成方案為：①克拉霉素+左氧氟沙星；②克拉霉素+呋喃唑酮； ③四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮；④克拉霉素+甲硝唑。,四、抗幽門螺旋桿菌藥,,PU治療策略 1.確診PU 2.判斷Hp是否陽性 3.Hp陽性者，根除Hp治療

23、 4. Hp陰性PU 1）任何一種H2RA或PPI DU4~6周，GU6～8周 2）或粘膜保護(hù)劑如CBS GU<8~12周 3）反復(fù)發(fā)作者需用 H2RA維持治療至少1年 5.手術(shù)適應(yīng)癥：大出血、急性穿孔、瘢痕性幽門梗阻、癌變,消化功能調(diào)節(jié)藥,助消化藥止吐藥與增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥止瀉藥與瀉藥,助消化藥,用于消化道分泌機(jī)能減弱，消化不良。 稀鹽酸（dilute　hydrochloric　acid）

24、胃蛋白酶（pepsin） 胰酶（pancreatin） 乳酶生（biofermin）,止吐藥 Antiemetic Drugs,止吐藥 Antiemetic Drugs,嘔吐,CTZ,嘔吐中樞,D2-受體,H1-受體,M-受體,5-HT3受體,止吐藥 Antiemetic Drugs,止吐藥,H1受體阻斷藥,M受體阻斷藥,D2受體阻斷藥,5-HT3受體阻斷藥,神經(jīng)激肽-1受體阻斷藥,,1.H1受體阻斷藥,苯海拉明（diphenhyd

25、ramine）異丙嗪 （promethazine）美克洛嗪(meclozine)等,,前庭功能,（-）,,中樞鎮(zhèn)靜止吐,暈動(dòng)病、內(nèi)耳性眩暈病引起的嘔吐,2.M受體阻斷藥,東莨菪堿scopolamine,降低內(nèi)耳迷路感受器的敏感性,抑制前庭小腦通路的傳導(dǎo),暈動(dòng)病預(yù)防術(shù)后嘔吐,（-）反射途徑中的M，（-）嘔吐反射,3.多巴胺受體阻斷藥,甲氧氯普胺Metoclopramide,（-）D2,高劑量（-）5-HT3,CTZ,胃腸道,促進(jìn)運(yùn)

26、動(dòng),增加賁門括約肌張力松弛幽門，加速胃排空和腸內(nèi)容物運(yùn)動(dòng),為前動(dòng)藥,,,,,3.多巴胺受體阻斷藥-甲氧氯普胺,臨床應(yīng)用,慢性消化不良→嘔吐 預(yù)防各種原因引起的嘔吐 腫瘤放化療等引起的嘔吐,不良反應(yīng),錐體外系癥狀(大劑量或長期應(yīng)用) 疲勞、精神抑郁 偶見溢乳，男性乳房發(fā)育,,3.多巴胺受體阻斷藥,多潘立酮 Domperidone,（-）D2受體,CTZ,上消化道,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)和抗吐,加強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸排空，防止食物反流,胃腸運(yùn)

27、動(dòng)障礙性疾病,偏頭痛、顱外傷、放射治療引起的嘔吐,左旋多巴、溴隱亭引起的嘔吐有特效,,,,,心臟毒性,慎用！慎用！,4.5-HT3受體阻斷藥,昂丹司瓊ondansetron,（-）5-HT3,中樞及外周迷走傳入神經(jīng),強(qiáng)大止吐作用,（-）強(qiáng)致吐藥引起的嘔吐,迅速而強(qiáng)大,阿撲嗎啡、前庭功能紊亂,嘔吐,,,×,,,,腫瘤化、放療→嘔吐,,4.5-HT3受體阻斷藥-昂丹司瓊,格拉司瓊（granisetron） 托烷司瓊(tropi

28、setron)等 作用類似昂丹司瓊，鎮(zhèn)吐作用更強(qiáng)。,不良反應(yīng),較輕，可有CNS和消化道癥狀,錐體外系癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高,長期大量,哺乳期婦女禁用,5.神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體阻斷藥,阿瑞吡坦Aprepitant,（-）NK-1,P物質(zhì)的致吐,選擇性高親和性,中樞外周,,（-）,+昂丹司瓊及地塞米松,鎮(zhèn)吐↑,,,主要用于高致吐性抗癌化療藥物（包括大劑量順鉑治療方案）所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。,,5.神經(jīng)激肽-1（NK-1）

29、受體阻斷藥,不良反應(yīng),常見：全身不適、 衰弱、堿性磷酸酶升高、血糖升高、血鈉降低、白細(xì)胞數(shù)增高、紅細(xì)胞或白細(xì)胞尿,偶見Stevens-Johnson綜合征，血管性水腫和風(fēng)疹,,增強(qiáng)胃腸動(dòng)力藥,莫沙必利（mosapride） 為選擇性5-HT4受體激動(dòng)藥，激動(dòng)胃腸道膽堿能及肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，促進(jìn)乙酰膽堿釋放，產(chǎn)生促進(jìn)食管、胃、小腸直至結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)。用于治療胃腸運(yùn)動(dòng)減弱和胃輕癱；胃腸反流性疾病、胃食道反流病等。莫沙必利選擇