伴有乙肝的腫瘤患者的抗病毒治療貴陽治療肝病醫(yī)院

1、伴有乙肝的腫瘤患者抗病毒治療,貴州人民醫(yī)院林城醫(yī)院,慢性乙肝的病理生理學(xué)進程（Cascade）: HBV復(fù)制的意義,Adapted from http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9. Accessed May 25th 2005,治療流程,慢性乙型肝炎,代償性肝病,失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者等,HBeAg陽性,HBeAg陰性,ALT ? 2ULNHBV DNA ?

2、 1?105,ALT ? 2ULN HBV DNA ? ?104,ALT < 2ULN,IFN或恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋、替比伏定等,IFN、恩替卡韋、阿德福韋或拉米夫定、替比伏定等,觀察，ALT升高或肝活檢有中重度炎癥者則治療,恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋、替比伏定等,,,,,,,,,,,,,,,,,DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治療的第一步，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性患者停藥的重要指征,,標志物,HBeAg陽性慢

3、乙肝,開始治療,,,,Anti-HBe出現(xiàn),,HBV DNA下降,ALT復(fù)常,HBeAg 轉(zhuǎn)陰,,PCR檢測不到,,HBsAg轉(zhuǎn)陰,HBeAg陰性慢乙肝,開始治療,,,HBV DNA下降,,,肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化,治療目標預(yù)防肝硬化預(yù)防肝衰竭預(yù)防肝癌提高生存率改善生活質(zhì)量,Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006,,,ALT復(fù)常,,,慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥

4、物,干擾素(Interferon, IFN)普通干擾素長效干擾素：派羅新(pegasys, PEG-IFN- α2a）,核苷類藥物拉米夫啶(Lamivudine，LAM)阿地福韋(Adefovir dipivoxil，ADF)恩地卡韋(Entecavir)替比夫啶(LdT),免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素 胸腺肽?-1治療性疫苗 (研制中)聯(lián)合治療免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類似物核苷類似物的聯(lián)合治療:目前不推

5、薦(LVD+LdT)中醫(yī)中藥治療？,消除或永久抑制病毒DNA復(fù)制是治療乙肝的首要目的,短期目標：持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制ALT復(fù)常/預(yù)防失代償治療期間和治療后盡量減少肝臟炎性壞死、纖維化長期目標：預(yù)防肝功能失代償預(yù)防進展到肝纖維化和肝細胞肝癌延長生命,國際的1年臨床研究顯示：替比夫定等抑制乙肝病毒的療效,數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法),1. HEPSERA

6、4; Prescribing Information 2. ENTECAVIR® Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe® Prescribing Information4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-26955. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.,HB

7、V DNA下降值 Log10,1,2,2,3,4,５,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-3.6,-5.4,-6.9,-6.5,-4.5,-3.7,-4.5,-5,-5.2,-4.1,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,PegIFN,,HBeAg+,陽性,,HBeAg-,陰性,中國的1年臨床研究顯示：替比夫定等抑制乙肝病毒效果,數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對

8、照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法),* 包含HBeAg陽性和陰性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116.2. 博路定說明書（中國的臨床試驗結(jié)果）.3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March

9、25-28, 2006. Poster 180,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,HBeAg陽性和陰性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4.5,-5.5,-5.9,-6.3,-4.8,-5.5,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,,HBeAg+,陽性,,HBeAg-,陰性,中國的1年臨床研究顯示：替比夫定等HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,HBeAg 血清

10、轉(zhuǎn)換, %,1,2,3,2,3,數(shù)據(jù)源于不同的研究，非直接對照(不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法),1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver

11、 Congress. 2006. abstract 180.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,療效的預(yù)測指征: 24周HBV DNA水平可預(yù)測2年臨床結(jié)果,HBeAg陽性患者: 經(jīng)替比夫定治療，24周HBV DNA PCR檢測不到者2年結(jié)果分析,乙肝治療線路圖概念早期定期監(jiān)測HBV DNA,開始治療,評估HBV DNA

12、 抑制程度,,,療效的早期預(yù)測指標:快速HBV DNA降低,,,<1 log 下降原發(fā)治療失敗,,教育, 繼續(xù)治療,,順應(yīng)性差,,,開始治療,12周時評估初始應(yīng)答,乙肝治療的線路圖-范例,療效的早期預(yù)測指征: 24周時HBV DNA水平,完全病毒學(xué)應(yīng)答,部分病毒學(xué)應(yīng)答,不充分的病毒學(xué)應(yīng)答,12周時初始應(yīng)答者(DNA 與基線相比下降>1 log),乙肝治療的線路圖-范例,不改變治療方案且可延長隨訪間隔,開始治療,,,,,

13、,加強隨訪/考慮調(diào)整治療方案,聯(lián)合用藥或換藥, 并縮短隨訪間隔,,,隨機、開放、多中心IIIb期研究顯示：24周從阿德福韋酯轉(zhuǎn)換至替比夫定的患者可見到快速明顯的病毒抑制且1年的病毒學(xué)反彈為零,,A,替比夫定　 600 mg/day (n = 45),,基線,24周,初步分析,52周,最終分析,B,阿德福韋酯 10 mg/day (n = 44),C,替比夫定600 mg/day,,阿德福韋酯 10 mg/day (n = 46

14、),,C,1年病毒學(xué)反彈:替比夫定: 4%阿德福韋酯: 2%阿德福韋酯轉(zhuǎn)換組:0%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.3,3.0,3.0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,,,Adefovir,,,Adefovir to Telbivudine,,,

15、Telbivudine,長期性的原因,1、如何能徹底治愈 只有清除cccDNA2、如何清除cccDNA1）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細胞耗竭，據(jù)推算至少需要>14年。或等待機體特異性免疫 的恢復(fù)（個體差異很大）2）提高機體的特異性免疫, 目前在試驗階段，只能作為輔助治療。,長期治療有沒有壞處,1、很多疾病需要長期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓 等，慢性乙肝？2、兩個問題需要解決1）會不會有嚴重不良

16、反應(yīng) :核苷類似物是相當(dāng)安全的。干擾素也可較長期應(yīng)用2）病毒會不會變異而耐藥 ？一些新的核苷類似物出現(xiàn)，也基本解決。,104周常見不良事件發(fā)生率,5%以上發(fā)生率的不良事件,如何長期應(yīng)用,核苷類似物： 長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再加藥或換藥干擾素 ：達到低標準后，逐漸減量，長期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期。（均需要探索）,停止治療后如何監(jiān)測?,對于應(yīng)答者，監(jiān)測ALT 和HBV標志(包

17、括HBV DNA)，前3個月每月1次以發(fā)現(xiàn)早期反跳，以后每3個月（肝硬化病人和HBeAg/HBV DNA仍然陽性者）到6個月1次 對于無應(yīng)答者需要進一步的監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)延遲應(yīng)答，以及計劃下一步治療,何時停止口服治療?,核苷類抗病毒藥物:替比夫定、恩替卡韋,拉米夫定, 或阿德福韋推薦的療程為：最少 “1 .5年” HBeAg 陽性病人，間隔6個月以上，2次均為 HBeAg 轉(zhuǎn)換，HBV DNA 陰性,Liver Internationa

18、l 2005:25:472-489,免疫抑制病人 接受免疫抑制治療或化療前，應(yīng)篩查HBsAg如果 HBsAg 陽性，推薦在治療前6周至治療后應(yīng)用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定或阿德福韋。,免疫抑制病人如何處理?,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者,預(yù)防化療和免疫抑制劑治療中HBV再活動,0/16,0/16,(9/29),(6/29),p=0.05,p<0.02,45 例患者接受化療，分為2組，

19、 年齡、性別、類固醇以及化療兩組具有可比性,因其他疾病接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服核苷類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定），化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時間。對耐藥者，改用其他核苷 (酸) 類似物。核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。,

20、應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者,抗炎保肝治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。易善復(fù)、甘草酸制劑等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善生化學(xué)指標 。,肝功能損傷,,肝細胞對有害物質(zhì)的耐受性下降,解毒功能受損,膜結(jié)合的酶(脂代謝酶和解毒酶)活性下降,代謝功能受損,肝細胞中ALT/AST溢出,各

21、種病因均導(dǎo)致肝細胞膜結(jié)構(gòu)的破壞,,胞膜破裂磷脂丟失,脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)破壞,,,,,,,血液中ALT/AST升高,劉建軍等。 醫(yī)學(xué)綜述 2001；7（2）：107－8,,恢復(fù)細胞膜完整結(jié)構(gòu),恢復(fù)肝臟功能,修復(fù)受損肝臟細胞,,,易善復(fù)(PPC)補充丟失磷脂,易善復(fù)——修復(fù)肝細胞膜，有效恢復(fù)肝功能,易善復(fù)——修復(fù)肝細胞膜，有效恢復(fù)肝功能,藥物、病毒、酒精等損傷因子以及其他危險因素（高脂飲食、 糖代謝紊亂）引起的肝細胞脂肪變性是