02本藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、1,第二章藥物效應(yīng)動力學(xué),Pharmacodynamics,2,講授內(nèi)容：藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用的兩重性-治療作用與不良反應(yīng)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥物作用機制,【內(nèi)容提要】,1.掌握：藥物作用選擇性、藥物作用兩重性（防治作用、不良反應(yīng)）, 副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、TI、親和力、內(nèi)在活性、受體激動藥、受體拮抗藥、受體調(diào)節(jié)。2.熟悉：效能、效價強度，后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、對因治療、對癥治療、量效曲線、LD50、ED50。3

2、.了解：受體學(xué)說及其他作用機制。,教學(xué)基本要求:,4,藥物效應(yīng)動力學(xué)(Pharmacodynamics,簡稱藥效學(xué)),是指研究藥物對機體(包括病原體)的作用、作用規(guī)律及作用機制。,？,知識回顧？,5,第一節(jié) 藥物作用與藥理效應(yīng),一、定義,藥物作用：藥物對機體細胞的初始作用。藥理效應(yīng)：藥物引起的機體反應(yīng)結(jié)果。,?,藥理效應(yīng)結(jié)果：包括興奮（亢進）/抑制(麻痹),興奮作用（stimulation or excitation）用藥后使機體

3、器官原有功能水平提高或增強 (亢進) 如：興奮藥（stimulators or excitants）抑制作用（depression or inhibition）用藥后使機體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹) 如：抑制藥（depressants or inhibitors）,7,興奮與抑制,8,二、藥物作用性質(zhì)：(3),2.特異性 藥物化學(xué)反應(yīng)的專一性決定藥物作用的特異性。,3.選擇性 藥物的較小劑量使某個組

4、織器官產(chǎn)生明顯藥理作用時，其它組織器官無明顯改變的現(xiàn)象。,1.兩重性（本章第二節(jié)講述）,腺體，分泌減少 眼，瞳孔放大 平滑肌，松弛 心臟，心率加快 微血管， 舒張 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮,,例如：,,,10,為什么藥物有選擇性？,差異決定： (3) 藥物在體內(nèi)分布的差異 組織生化功能的差異 細胞結(jié)構(gòu)的差異 選擇性是相對的，與藥量有關(guān)?？Х纫?大腦皮層 延腦 脊髓 CNS,,

5、,,,11,?,選擇性與特異性的關(guān)系？,1. 特異性強不一定選擇性高，二者不平行。,2. 作用特異性強及選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性好。,12,?,選擇性與副作用的關(guān)系？,1.選擇性高，副作用少。,2.選擇性低，副作用多。,① 選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強（窄譜藥物）；②選擇性低的藥物，應(yīng)用時針對性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣（廣譜藥物）。,13,三、藥物作用的基本方式：,直接作用 藥物作用于靶位后所產(chǎn)生的效應(yīng)。

6、間接作用（繼發(fā)作用） 由藥物的某種作用而引發(fā)的另一作用。例如： 肼屈嗪?血管舒張/血壓?， 反射性心率?； NA?α激動受體?收縮血管血壓? ? ?反射性心率?。,（直接作用）,（間接作用）,14,局部作用 藥物在用藥部位產(chǎn)生的作用；全身作用 藥物自用藥部位吸收入血后分布到全身而產(chǎn)生的作用。 毒扁豆堿?滴眼，縮瞳 ?腺體分泌?,局部作用,全身作用,15,—治療作用與不良反應(yīng),第二節(jié) 藥物作用的兩重性—

7、—治療作用與不良反應(yīng),?,16,（一）治療作用（therapeutic effect）： 藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病機體恢復(fù)正常。,（二）不良反應(yīng)(adverse reaction) ： 凡不符合用藥目的，并給病人帶來痛苦甚至危害的反應(yīng)。,定義：,17,“急則治其標，緩則治其本，標本兼治”,治療作用,對因治療(etiological treat

8、ment) 亦稱治本，用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。對癥治療（symptomatic treatment）亦稱治標，用藥目的在于改善癥狀，或減輕患者痛苦。補充治療(supplementary therapy)或稱替代治療, 用藥目的在于補充體內(nèi)營養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。,,,,,哪種治療方式最重要？,18,藥源性疾病,(drug induced disease)：由于用藥不合理所引起的不良反應(yīng)，給病人帶來

9、痛苦，導(dǎo)致難于恢復(fù)的疾病。,不良反應(yīng),,?氨基比林事件時間：1922~1934年原用：作為一種新型的解熱鎮(zhèn)痛藥流行于歐美。結(jié)果：造成眾多用藥者粒細胞缺乏，發(fā)生了口腔炎、發(fā)熱、咽喉疼痛等癥狀，在美國死亡1981人，在歐洲死亡200余人。,世界重大藥品不良反應(yīng)事件,?氯碘羥喹時間：于1933年上市原用：主要用于治療阿米巴痢疾并能預(yù)防旅行者腹瀉。結(jié)果：引起的亞急性脊髓視神經(jīng)病。,,?沙利度胺（反應(yīng)停）事件時間：于1

10、956~1960年在原西德上市（海豹畸形6000~8000）原用：主要治療妊娠嘔吐反應(yīng)結(jié)果：形狀酷似“海豹”部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等。,全世界超過1.3萬人！,我國重大藥品不良反應(yīng)事件,時間 藥品 出現(xiàn)的不良反應(yīng)　 后果 20世紀 甲喹酮 藥物依賴性 喪失勞動能力60年代 雙氫埃托菲

11、 藥物依賴性 喪失勞動能力50~70年代 四環(huán)素類抗生素 四環(huán)素牙70~80年代 米唑類驅(qū)蟲藥 遲發(fā)性腦炎60~90年代 氨基糖苷類抗生素 耳聾90年代 含馬兜鈴酸中毒 腎毒性90年代 感冒通 血尿2003~2005年 葛根素注射液 急性血管內(nèi)溶血2006年6月1日

12、 魚腥草注射液事件,,,,,?亮菌甲素注射液治何?。?“亮菌甲素注射液”在臨床上，一般用于急性膽囊炎、慢性膽囊炎發(fā)作、其他膽道疾病并發(fā)急性感染及慢性淺表性胃炎、慢性淺表性萎縮性胃炎等疾病的治療。,?真相： 經(jīng)查齊齊哈爾第二制藥有限公司的質(zhì)量管理體系存在嚴重漏洞。在亮菌甲素注射液的生產(chǎn)過程中，使用了工業(yè)用二甘醇，導(dǎo)致多名患者死亡！ “亮菌甲素注射液”含有不明成分的雜質(zhì)，為假藥。,生產(chǎn)于安徽華源生物藥業(yè)有限公司的“欣弗”注射液

13、，醫(yī)學(xué)名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。該藥臨床上主要用于敏感的革蘭陽性菌、厭氧菌引起的多種感染。,?真相： 經(jīng)查，該公司未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關(guān)樣品進行檢驗，結(jié)果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。,東鞋、西毒、南地、北鈣 （爛皮鞋、毒膠囊、地溝油、三鹿奶）這幾年中國食品除了蘇丹紅，地溝油，毒饅頭，三聚氰胺，瘦肉精，孔雀石綠，還有什么？人

14、們生活中的毒物有： 假雞蛋、拋光米、皮革奶、毒米粉、假豆腐、檸檬酸泡小菜、雙氧水泡海鮮，草酸螃蟹，甲醛魷魚、硫磺烤雞、硫磺枸杞、硫磺辣椒、硫磺紅棗干魚、焦亞硫酸鈉生姜、胭脂紅臘肉、甲胺磷金華宣威火腿，PP粉澆韭菜、熒光粉磨菇、山藥木薯、硫酸熬糖冒充蜂蜜、黑心蛋，石膏面、蘇丹紅雞蛋、三聚氰胺牛奶、皮革奶、注水肉、參水假酒、化學(xué)火鍋、染色粉、回籠月餅、回鍋霉餅干，雙匯瘦肉精，牛肉膏、肌肉膏，明膠塑料豬耳朵。,35,治療劑量出現(xiàn)與治療

15、目無關(guān)的作用。,1. 副作用 (副反應(yīng)，Side reaction),特點： (1)不可避免（固有作用） (2)可預(yù)知 (3)可與治療作用互相轉(zhuǎn)化 (4)部分副反應(yīng)可預(yù)防（麻黃堿與巴比妥鈉合用）,36,口干,唾液分泌↓,擴瞳心率↑解痙,抑制瞳孔括約肌解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制內(nèi)臟平滑肌松弛,阿 托 品

16、(Atropine)M受體阻斷藥,37,2.毒性反應(yīng)（toxic reaction）,指用藥劑量過大或用藥時間過久時發(fā)生的危害性反應(yīng)，一般比較嚴重。（藥理作用的延伸),特點： ① 用量大； ②可預(yù)知； ③應(yīng)避免。,38,毒性反應(yīng)分類,（1）急性毒性（acute toxicity）因使用劑量過大而立即發(fā)生的毒性作用。多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)功能。,（2）慢性毒性（chronic toxicity）長期用

17、藥因藥物蓄積而逐漸發(fā)生的毒性作用。常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌器官。,39,(3)特殊毒性(specialtoxic reaction)，也稱“三致反應(yīng)”，是藥物損傷細胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用或潛在性毒性作用。,① 致癌 (carcinogenesis)、②致畸 (teratogenesis)、③致突變 (mutagenesis),附：（1）致癌（carcinogenesis）

18、長期應(yīng)用或接觸某些藥物可造成DNA或染色體損傷，使抑癌基因失活或原癌基因激活，致使正常細胞轉(zhuǎn)化癌細胞導(dǎo)致癌腫的發(fā)生，稱致癌作用。,（2）致畸（teratogenesis） 是指有的藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而形成畸胎，稱致畸。如沙利度胺（thalidomide，反應(yīng)停）20世紀60年代初廣泛用于早期妊娠反應(yīng)，后來發(fā)現(xiàn)用過此藥的孕婦娩出的嬰兒為四支短小的“海豹癥”畸形。 故新藥在臨床應(yīng)用前，需先做致畸試驗。,(3)

19、致突變（mutagenesis） 是指某些藥物可使DNA分子中堿基對排列順序發(fā)生改變，或干擾DNA復(fù)制引起基因或染色體變異，稱為基因突變。,副作用與毒性反應(yīng)區(qū)別？？,42,3. 后遺效應(yīng)（residual effect）,停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時所殘存的生物效應(yīng)。,4.停藥反應(yīng)（withdrawal reaction ，回躍反應(yīng)，停藥反跳）,用藥過程中突然停藥或減量太快，使原有疾病加重的現(xiàn)象。,例：巴比妥

20、類。,43,5. 變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)，allergic reaction）指少數(shù)有過敏體質(zhì)的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，不可預(yù)知，與用藥劑量及療程無關(guān)。用藥物拮抗劑解救無效。常見有發(fā)熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘及血清病樣反應(yīng)。最嚴重表現(xiàn)是過敏性休克。,特點： （1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無關(guān);藥理性拮抗藥解救無效；（2）反應(yīng)性質(zhì)差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關(guān);,（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā);（4）臨床用藥前做

21、皮膚過敏試驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)。（5）致敏物質(zhì)：藥物、代謝產(chǎn)物、制劑雜質(zhì)。,（2）變態(tài)反應(yīng)防治： ①用藥前應(yīng)詳細詢問過敏史； ②做皮膚過敏試驗，凡過敏試驗陽性或有過敏史者禁用; ③備好搶救藥；(腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗過敏藥等),45,,環(huán)丙沙星致光敏性皮炎,46,,尼達爾加心律平致皮膚反應(yīng),47,6. 特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）是指特異質(zhì)的病人對某種藥物反應(yīng)異常增高（特別敏感），應(yīng)用小劑量即出現(xiàn)

22、劇烈的藥物反應(yīng)甚至中毒癥狀。,例：遺傳性膽堿酯酶缺乏者使用琥珀膽堿可致呼吸肌麻痹和窒息。,48,7.繼發(fā)反應(yīng) （Secondary reaction）由于藥物的治療作用之后所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，長期應(yīng)用廣譜抗生素（如四環(huán)素）引起的繼發(fā)感染，稱二重感染或稱菌群交替癥）。,葡萄球菌白色念珠菌,偽膜性腸炎腸炎、鵝口瘡,小 結(jié)：,50,50,,藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,51,重要概念4(1)劑

23、量可分：,無效量 (none effective dose),最小有效量 (minimum effective dose),半最大有效量 (effective dose) /半最大有效應(yīng)濃度（EC50 ),極量、最大治療量(maximum therapeutic dose),最小中毒量、中毒量 (minimum toxic dose),最小致死量、致死量(minimum lethal dose),第三節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,,,,,,,

24、,,,作用強度,最小有效量,,最大治療量,最小中毒量,致死量,常用量,無效量,劑量,安全范圍,治療量,中毒量,極量,,,最小致死量,,53,藥物劑量大小,血藥濃度高低,藥理效應(yīng)強弱,,,(2)Dose-effect relationship（量－效關(guān)系）：,在一定范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律性變化。,54,(3)Dose-effect curve（量－效曲線）： 以藥理效應(yīng)的強度為縱坐標，藥物的劑量或濃度為橫

25、坐標作圖，得出的曲線，即為量－效曲線。,量－效曲線包括：量反應(yīng)量效曲線、質(zhì)反應(yīng)量效曲線。,,55,圖2-1 藥物作用的量－效關(guān)系曲線,量反應(yīng)(gradedresponse):藥物藥理效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。,量反應(yīng)的量效曲線,56,（1）效能(efficacy，最大效應(yīng)，maximalefficacy，Emax)----增加藥物劑量而效應(yīng)不增加。反映藥物內(nèi)在活性大小。

26、,（2）效價強度(potency) ----能引起等效反應(yīng)（一般采用50％效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。反映藥物與受體親和力。,量反應(yīng)量效曲線-重要指標4：,57,閾值,,,Slope,,,,ED50,50%,,,效價強度Potency,58,,,,,,,pD2,pD2,Emax,Emax,>,59,質(zhì)反應(yīng) (quantal response or all – or –none response),藥理效應(yīng)不是

27、隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，即藥理效應(yīng)是用陽性或陰性表示。,60,頻數(shù)分布曲線,,累加量效曲線,61,●半數(shù)有效量(50% effective dose, ED50)能引起50％最大效應(yīng)（量反應(yīng)）或50％陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）時的藥物劑量?！癜霐?shù)致死量(50% lethal dose, LD50)能引起50％實驗動物死亡的藥物劑量。,質(zhì)反應(yīng)量效曲線的指標,62,注：安全范圍較治

28、療指數(shù)更可靠。,(4)安全性評價指標,63,,,,100,400,TherapeuticIndex,,,400,,100,一、藥物作用機制分類:,非特異性藥物作用機制如吸附、沉淀、滲透壓改變、離子交換、酸堿中和、氧化還原、水解結(jié)合及絡(luò)合反應(yīng)等，引起細胞內(nèi)環(huán)境改變，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。,1.非特異性藥物作用機制,第四節(jié) 藥物的作用機制,這類藥物通過其本身理化性質(zhì)作用等，改變細胞周圍的理化性質(zhì)發(fā)揮療效。 與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不

29、大，作用機制較簡單，這類藥物稱為非特異性藥物。 快速靜滴甘露醇高滲溶液脫水利尿、消除腦水腫； 改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)，如抗酸藥中和過多的胃酸，治療消化性潰瘍病等。,2.特異性藥物作用機制,影響機體的代謝過程 如維生素、無機鹽或激素等，其本身就屬于機體正常代謝所必需的物質(zhì)，若缺乏或不足，就可引起病癥，補充后即可糾正。維生素B1可治療腳氣病。鐵劑 (硫酸亞鐵等) 可治療缺鐵性貧血。,（1） 影響核酸代謝

30、 某些藥物的化構(gòu)與機體正常代謝物相似，可摻入代謝過程中，但不能產(chǎn)生正常代謝物的生理效應(yīng)，而是抑制或阻斷其代謝，如抗癌藥巰嘌呤 通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程阻止嘌呤類核苷酸形成而發(fā)揮抗癌作用。,抗菌藥磺胺類、喹諾酮類 干擾細菌核酸代謝過程而發(fā)揮抗菌作用。,（2）影響細胞膜離子轉(zhuǎn)運 細胞膜上離子通道，以控制Na+、K+、Ca2+、Cl－等離子的跨膜轉(zhuǎn)運。有些藥物可直接作用于細胞膜上的離子通道而發(fā)揮作用?？剐穆墒СＫ?屬離

31、子通道阻滯藥。局部麻醉藥 通過抑制神經(jīng)細胞膜鈉離子通道，阻止Na+內(nèi)流，從而阻斷神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，產(chǎn)生局麻效應(yīng)；硝苯地平 通過阻Ca2+內(nèi)流，從而影響心肌和血管平滑肌的功能而發(fā)揮作用。,（3）改變酶的活性抑制：奧美拉唑通過抑制胃黏膜的H+-K+-ATP酶 的活性,阻止H+分泌，發(fā)揮抗?jié)儾∽饔?；激活：如尿激酶激活血漿纖溶酶原，發(fā)揮溶血栓 作用;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶，加速

32、藥物的代謝; 復(fù)活：如碘解磷定能使被有機磷抑制的AChE 復(fù)活，治療有機磷（農(nóng)藥）中毒。,（4）作用于受體,70,一、受體的概念和特性1.受體(receptor，R)：？ 是指位于細胞膜表面或細胞內(nèi)具有特異功能的蛋白質(zhì)（糖蛋白、脂蛋白、酶或大分子物質(zhì)），能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起生物效應(yīng)的大分子物質(zhì)或是核酸或酶的一部分。2.配體(legend)：？ 體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，

33、也稱第一信使。,包括： a)內(nèi)源性 激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì) b)外源性 藥物,第四節(jié) 藥物作用機制,71,,2. 受體的特性（特點）,（1）特異性（2）敏感性（靈活性）（3）飽和性（4）可逆性（5）多樣性（變異性） （6）選擇性 （7）親和力,藥物與受體的結(jié)合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。,同一受體可廣泛分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。,受體對配體的構(gòu)象要求嚴格，同

34、一化合物不同旋光異構(gòu)體親和力大小不一。,藥物能準確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。,受體分子只占細胞的極微小部分 ，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。,受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點，藥物與受體結(jié)合可達到飽和。,受體可與內(nèi)源性配體激動藥或拮抗藥之間有親和力,73,3.二態(tài)模型學(xué)說(two-model theory),,關(guān)于藥物與受體相互作用的學(xué)說,1.受體占領(lǐng)學(xué)說(occu

35、pation theory),2.速率學(xué)說(rate theory),,二、受體與藥物的相互作用,,74,受體占領(lǐng)學(xué)說 由Clark于1926年提出： 受體與藥物結(jié)合被激活產(chǎn)生效應(yīng)。效應(yīng)的強弱與被占領(lǐng)的的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時出現(xiàn)最大效應(yīng)。,,75,受體占領(lǐng)學(xué)說修正：問題：①許多藥物只需與一部分(甚至是很少的一部分)受體結(jié)合，就能產(chǎn)生最大效應(yīng)。②作用于同一受體的不同藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)時，所占領(lǐng)的受體數(shù)或比例

36、是不同的。,1937年修正：藥物還需具備“內(nèi)在活性”,堿黙受體：是指處于閾值以下的受體，堿黙受體被占領(lǐng)數(shù)目增多藥理作用增強。,76,,速率學(xué)說 由Paton于1961年創(chuàng)立。 藥物作用最主要影響因素：是藥物分子與受體結(jié)合和分離的速度，即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物作用的效應(yīng)與其占有受體的速率成正比。,,77,,二態(tài)模型學(xué)說 該學(xué)說認為受體的構(gòu)象分活化狀態(tài)和失活狀態(tài)，二者處于動態(tài)平衡，可互相轉(zhuǎn)變。,,78,

37、定義：與受體結(jié)合的能力。,效價強度,指標2： KD反映親和力大?。?KD與親和力成反比）； pD2(親和力指數(shù), =-logKD) ： 產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時的激動劑的摩爾濃度的負對數(shù)。----與親和力成正比,親和力 (Affinity),,【受體占領(lǐng)學(xué)說】,已學(xué)指標？,三、藥物與受體的反應(yīng)動力學(xué) 藥物與受體結(jié)合的形式 藥物與受體結(jié)合是通過： 氫鍵、 離子鍵、

38、 范德華力（分子間引力） 共價鍵的形式結(jié)合。 這種結(jié)合能力取決于藥物與受體親和力(affinity)，藥物和受體結(jié)合后的復(fù)合物是可逆的。 易解離的，作用時間較短； 難解離的，作用時間較長。,,受體與藥物的相互作用,內(nèi)在活性(intrinsic activity)：,0 ≤ ?≤ 1,藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對量效曲線的影響,81,Emax,100% ≥ α ≥ 10

39、0%,[DR] RT,●內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, α)--定義：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。,E= α,效能,,,【受體占領(lǐng)學(xué)說】,,已學(xué)指標？,82,四、作用于受體的藥物,1.激動藥 (agonist) 藥物與受體有較強的親和力又有較強的內(nèi)在 活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。,完全激動藥（α＝1）,部分激動藥（partial agonist）：有較強的親和力，但內(nèi)在活

40、 性較弱(0＜ α＜1)的藥物。,,,83,部分激動藥(partial agonist),【特點】 KD值不小， 0<?<100%，具有激動藥和拮抗藥的 雙重特性。,84,2.拮抗藥 antagonist （α＝0）有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。競爭性拮抗藥 competitive antagonists非競爭性拮抗藥

41、 noncompetitive antagonists,,,85,【特點】增加競爭性拮抗藥劑量后，激動藥的Emax不變；,增加競爭性拮抗藥劑量后，激動藥量效曲線平行右移；,競爭性拮抗藥,與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合。,競爭性拮抗藥和激動藥合用： Emax不變 量效曲線右移,87,非競爭性拮抗藥,(noncompetitive antagonists),【特點】增加非競爭性拮

42、抗藥劑量后，激動藥的Emax下降；,增加非競爭性拮抗藥劑量后，激動藥量效曲線平行下移；,與激動藥競爭同一受體，相對不可逆性結(jié)合。,非競爭性拮抗藥和激動藥合用： Emax下降 量效曲線右移,89,五、受體類型（自學(xué)）,,1.G蛋白耦聯(lián)受體2.配體門控離子通道型受體3.具有酪氨酸激酶活性受體4.細胞內(nèi)激素受體（甾體激素、甲狀腺激素、維生素A）5.細胞因子受體,90,? 肽鏈，7個α-

43、螺旋反復(fù)穿過細胞膜。? 氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性。? 細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)。,1.G蛋白耦聯(lián)受體,腎上腺素受體阿片類受體,91,G蛋白分類,興奮型G蛋白(stimulatory G protein, Gs)：激活A(yù)C使cAMP↑,抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi)：抑制AC使cAMP↓,磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC Gprotein, Gp)：激活磷脂酰肌醇特異的PLC,鈣離子：轉(zhuǎn)導(dǎo)素(tr

44、ansducin,Gt)及Go參與Ca2+及K+通道的調(diào)節(jié),92,離子通道按生理功能分類，可分為配體門控離子通道及電壓門控離子通道。,2.配體門控離子通道型受體,93,4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細胞膜,受體活化,離子通道開放,膜去極化或超極化,煙堿受體GABA受體,94,胰島素及一些生長因子的受體本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，稱為酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptor)。,,?胞

45、內(nèi)有可被磷酸化的酪氨酸殘基。?受體與配體結(jié)合后，受體變構(gòu)，酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，引起一系列細胞內(nèi)信息傳遞。,3.酪氨酸激酶受體,95,96,如類固醇激素等，在細胞內(nèi)有相應(yīng)的受體，稱為細胞內(nèi)激素受體(cell nuclear hormonereceptor)。所形成的激素受體復(fù)合物，在細胞核中產(chǎn)生作用。,4.細胞內(nèi)激素受體,97,5.細胞因子受體,在生理狀態(tài)下可與細胞因子形成高親和力結(jié)合，它們在體內(nèi)的受體稱為細胞因子受體

46、(cytokine receptor)。,如：白細胞介素、紅細胞生成素、催乳素以及生長激素,98,六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),細胞外信號如何進入細胞內(nèi)？,?通過膜上的信號系統(tǒng)，增加細胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用,七、受體的調(diào)節(jié) 受體脫敏 (receptor desensitization) 下調(diào) (down regulation) 受體增敏 (receptor hypersensitizat

47、ion) 上調(diào) (up regulation),2．受體增敏(受體的上調(diào) ): 指長期使用拮抗藥，受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性升高，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，可誘發(fā)高血壓。,1．受體脫敏（受體的下調(diào) ）：指長期使用激動藥，受體數(shù)目、親和力、內(nèi)在活性下降，組織或細胞對激動藥的敏感性、反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人長期應(yīng)用β-R激動藥異丙腎上腺素可產(chǎn)生耐受性。,101,