妥泰治療癲癇的方法與不良

1、前 言,妥泰（Topamax）或稱托吡酯(Topiramate, TPM)是一廣譜、高效、安全的抗癲癇新藥。1995年、1997年、1999年先后在英、美、中上市全球已有200萬以上患者患者安全使用經(jīng)驗(yàn)我們有1000例以上患者的應(yīng)用妥泰進(jìn)行加用或單藥治療的使用經(jīng)驗(yàn),主要內(nèi)容,妥泰的使用方法妥泰加用治療及單藥治療癲癇的有效性妥泰不良反應(yīng)及其對(duì)策,TPM是吡喃果糖氨基磺酸酯具有阻滯Na+ 通道，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用

2、，阻斷Glu介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，影響Cl-膜運(yùn)轉(zhuǎn)及Ca2+通道阻滯等的多重作用機(jī)制具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性 為廣譜、高效、安全、使用方便的新一代AED,妥 泰,TPM重要的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),吸收迅速（Tmax～2h）生物利用度高(～80%)，不受食物影響血漿蛋白結(jié)合少（13%～17%） 線性藥代動(dòng)力學(xué) 主要經(jīng)腎原型排出（80 %）不被廣泛代謝半衰期長（成人19-23h,小兒15.4h)，適宜bid給藥藥物間相互作用

3、少腎功正常者4d可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,妥泰加用治療,妥泰加用治療,主要用于難治性癲癇其他AEDs療效不滿意其他AEDs不良反應(yīng)較重時(shí)注意TPM與其他AEDs之間相互作用,妥泰加用治療病例入組標(biāo)準(zhǔn),診斷符合ILAE 1981年癲癇發(fā)作及1989年癲癇和癲癇綜合征的國際分類的定義符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)AEDs正規(guī)治療仍有每月1次以上發(fā)作者血、尿常規(guī)、肝腎功能正常觀察時(shí)間：加量期2個(gè)月，穩(wěn)定期3個(gè)月或以上,排除標(biāo)準(zhǔn),非癲癇發(fā)作者，如

4、假性發(fā)作，或有可能治療的發(fā)作的病因（如代謝紊亂、中毒、活動(dòng)性感染、占位病變、惡性病變等）者；服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑，或可能導(dǎo)致腎結(jié)石的藥物；或有腎結(jié)石史者；正在妊娠或研究中可能妊娠的婦女；接受其他實(shí)驗(yàn)用藥者；正在服用“中成藥”治療癲癇的患者；,妥泰使用方法,加用治療組臨床資料,共觀察93例，男55例，女38例年齡1.5～65歲，平均26.5歲病程8個(gè)月～28年原有用藥：1種41例；2種27例，3種或以上25例,TPM

5、加用治療組臨床療效,妥泰加用治療不良反應(yīng),*小兒體重不增不 減未計(jì)在體重減輕之內(nèi),妥泰的單藥治療,妥泰單藥治療入選病例標(biāo)準(zhǔn),診斷符合ILAE 1981年癲癇發(fā)作及1989年癲癇和癲癇綜合征的國際分類的定義年齡在2歲以上回顧基礎(chǔ)期3個(gè)月平均每月發(fā)作1次或以上；病程<3m者平均月發(fā)4次或以上尿常規(guī)、肝、腎功能正常未曾用過AED或已停藥在半月以上,妥泰單藥治療組,共235例，男150，女85年齡8m～72歲 14歲及以

6、下161例（7.4 ±3.2) 14歲以上74例（25.3±17.4)病程1月～24年，平均30±19.6年SPS 35例，CPS 26例，GTCS 4例, sGTCS 115例，AB 13例，LGS ４例，WS２例，F(xiàn)C７例最佳劑量　兒童　3-4mg/kg.d 成人　100-200mg/d,單藥治療各年齡組療效,單藥治療各種發(fā)作類型療效,妥

7、泰單藥治療的不良反應(yīng),96/235例（40.9%）有不良反應(yīng)與CNS有關(guān)52/235（22.13%）消化系統(tǒng)19/235（8.09%）體重改變13/235（5.53%）泌汗障礙28/235（11.9%）其他 WBC↓1例，皮疹2例，脫發(fā)1例反應(yīng)多在加量中、后期出現(xiàn)，多數(shù)較輕,妥泰的使用方法,妥泰加用治療,對(duì)其他AEDs無效的多型癲癇加用TPM一般采用常規(guī)加量法，發(fā)作頻繁者可用增速加量法加量速度、使用劑量宜個(gè)體化TPM加

8、量期及穩(wěn)定期原藥不變完全控制3月以上時(shí)方可考慮減少原藥用量或轉(zhuǎn)變?yōu)橥滋﹩嗡幹委?TPM對(duì)其他AEDs的影響,PHT 有輕微代謝抑制作用，可提高PTH 的血濃度 ~ 一般無需調(diào)整PTH劑量 ~ 如出現(xiàn)PHT相關(guān)毒性反應(yīng)，PHT宜減量 ~ 停用TPM時(shí)注意檢測PHT劑量VPA 清除率輕度升高，血藥濃度降低（11%），一般無需調(diào)正劑量CBZ 、PB/PRM 無明顯影響,其他AEDs對(duì)TPM的影

9、響,CBZ 、PHT TPM血濃度較單用時(shí)明顯下降，分別為40%及48% 撤除CBZ、PHT呈TPM單用時(shí)，TPM濃度會(huì)升高，宜適當(dāng)減量VAP TPM血濃度中度下降（17%），停用VPA時(shí)，TPM濃度升高，宜適當(dāng)減量或不變PB/PBM TPM清除率不變，無需調(diào)整劑量,妥泰加量速度及使用劑量宜個(gè)體化,下列情況宜減慢加量速度,出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)出現(xiàn)言語障礙，精神運(yùn)動(dòng)過于興奮或抑制、神經(jīng)質(zhì)泌汗障

10、礙，體溫升高影響工作、學(xué)習(xí)、生活效果顯著，發(fā)作已獲控制,下列情況可加快加量速度,發(fā)作頻繁需盡速控制發(fā)作者癲癇狀態(tài)，在應(yīng)用其他AEDs未能控制者發(fā)作頻繁所導(dǎo)致的不良后果>快速加量所致藥物副反應(yīng)的不良后果者無學(xué)習(xí)、工作任務(wù)者,幾種加量速度及其適應(yīng)證,常規(guī)勻速加量法（上樓梯法）：一般病人特快加量法（乘電梯法）：癲癇狀態(tài)及頻發(fā)者先快后慢法（電梯+上樓梯法）：頻發(fā)者快速加量法（快步上樓法）：小兒、頻發(fā)延緩加量法（常規(guī)勻速→

11、延緩）：有較明顯副反應(yīng)時(shí)或已完全控制時(shí),快速加量可行性的舉例,HSV腦炎癲癇狀態(tài)病例一例PKC病人8天內(nèi)由25mg→200mgWest 綜合征一月內(nèi)加至目標(biāo)劑量一例一次750mg無顯著不良反應(yīng),使用劑量宜個(gè)體化,通常有效劑量：成人100~200mg/d；兒童3～6mg/kg·d小于目標(biāo)劑量：已獲控制；嚴(yán)重副反應(yīng)大于目標(biāo)劑量：未能控制又無明顯副反應(yīng),加用治療轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡幹委?加量期及穩(wěn)定期原藥不變，不急于轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡?/p>

12、治療的條件 病情穩(wěn)定，發(fā)作完全控制達(dá)3個(gè)月轉(zhuǎn)變方法 ~ 每周減一種原藥的1/6，若無發(fā)作直至減完 ~ 穩(wěn)定3個(gè)月后，再減去第二種原藥原藥2種或以上先減與妥泰不匹配或副作用大的藥物撤原藥至一定程度時(shí)復(fù)發(fā)，原藥恢復(fù)至撤藥前或復(fù)發(fā)前劑量撤除CBZ 、PHT時(shí)TPM濃度升高，宜減量,妥泰單藥治療,新發(fā)病者，多型癲癇均可首選TPM單藥治療加量速度及目標(biāo)劑量宜個(gè)體化單藥治療無效或未完全控制時(shí)可與其他AEDs

13、合并應(yīng)用,TPM合并用其他AEDs及方法,TPM達(dá)足量后無效 或未能完全控制因TPM的不良反應(yīng)無法加至目標(biāo)有效劑量應(yīng)選擇與TPM相匹配的其他AEDs所加用的藥物應(yīng)按其本身常規(guī)用法加量,停 藥,方法與其他傳統(tǒng)AEDs相同服藥控制在3年以上無發(fā)作。有腦部損害、頑固性癲癇、月經(jīng)初潮或青春期宜推遲EEG無癇樣發(fā)放每2~3個(gè)月減去1/6，12~18個(gè)月減完合并用藥時(shí)先減其他藥，最后減妥泰在減量過程中復(fù)發(fā)，此時(shí)宜加量至減前或發(fā)作前

14、用藥量,腎功能不全者妥泰的應(yīng)用,腎功能不全可使TPM清除率降低 ~ 中度損害清除率降低 42% ~ 重度損害清除率降低 54% 中-重度腎功損害TPM劑量減半TPM采用常規(guī)或延緩加量法，小劑量開始,腎功能不全者妥泰的應(yīng)用,血液透析對(duì)TPM的清除率有影響 較腎功正常者快4~6倍血液透析時(shí)TPM應(yīng)追加劑量據(jù)透析持續(xù)時(shí)間、透析系數(shù)及腎清除率進(jìn)行調(diào)整,肝功不全者妥泰的應(yīng)用,妥泰80%經(jīng)腎排出，20%由肝清除

15、中、重度肝功損害TPM清除率減少26%，清除半衰期延長36%一般無需調(diào)整TPM劑量或適當(dāng)減量,老年人妥泰的應(yīng)用,67歲以下的正常人TPM的清除率與年齡無明顯關(guān)系老年性癲癇患者注意年齡相關(guān)的腎功改變對(duì)藥物清除率的影響老年患者主要根據(jù)腎功情況調(diào)整TPM劑量,兒童妥泰的應(yīng)用,與成人相比，兒童TPM血漿清除率較高，半衰期較短伴用誘導(dǎo)劑 TPM清除率 TPM半衰期 有

16、 高52% 7.5h 無 高48% 15.4h相同的mg/kg劑量水平，兒童比成人的TPM血漿濃度低約33%嬰兒血漿清除率較成人高3~4倍兒童TPM用量mg/kg較成人高,藥物避孕婦女TPM的使用,大于200mg/d時(shí)可降低避孕藥的效果,可能致避孕失敗需避孕的癲癇患者使用TPM時(shí)，宜采用器具避孕或加大避孕藥的用量,心臟病患者

17、TPM的使用,可使地高辛清除率升高13%，血濃度下降12%與妥泰合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測地高辛濃度,妥泰的不良反應(yīng)及其對(duì)策,妥泰不良反 應(yīng)的管理要?jiǎng)t,妥泰的不良反應(yīng)較輕，且多為暫時(shí)性，應(yīng)十分重視病人的不良反應(yīng)，處理好它是提高療效和病人生活質(zhì)量、增加依從性的重要方面妥泰的不良反應(yīng)主要出現(xiàn)于加量期第1～2個(gè)月時(shí)，多可逐漸減輕，不要急于減藥或停藥，較重者可減緩加量速度加用治療出現(xiàn)不良反應(yīng)率較單藥治療高，盡量避免與多種AEDs合用，提倡單藥治療或病情

18、穩(wěn)定后轉(zhuǎn)換為單藥治療,體重減輕的管理,選擇合適的病例改善患者食欲：可用多餐法、輔助藥物、改進(jìn)飲食等體重減輕過于明顯時(shí)，減緩加量速度或減少用量可與使體重增加的AESs（如VPA）合用,泌汗障礙的管理,及時(shí)發(fā)現(xiàn)少汗或無汗的不良反應(yīng) * 面潮紅、低熱、煩躁、皮膚干燥、發(fā)燙、起汗皰、 鹽粒樣物、 嚴(yán)重時(shí)可有高熱、驚厥 * 隨環(huán)境溫度變化而變化管理方法 * 降低環(huán)境溫度 * 減少劇烈活動(dòng)，尤其在環(huán)境溫