霍奇金淋巴瘤病理診斷的新觀點(diǎn)

1、霍奇金淋巴瘤病理診斷的新觀點(diǎn),李甘地 四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科成都 610041,目的,霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL，原稱霍奇金病Hodgkin disease，HD）的組織學(xué)和臨床特點(diǎn)已為病理學(xué)家和腫瘤學(xué)家熟知。近來研究對(duì)于其免疫表型、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)、組織發(fā)生和發(fā)病機(jī)制的研究大大的加深了人們對(duì)于HL的理解。這些進(jìn)展對(duì)HL的病理診斷和鑒別診斷提出了新的問題。本文根據(jù)國內(nèi)外資料綜述目前在HL診斷和鑒別診

2、斷中的一些新進(jìn)展和看法，供同道借鑒。,WHO2001年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類指出,HL是一種特殊的B細(xì)胞淋巴瘤，其特點(diǎn)為少數(shù)的腫瘤細(xì)胞—Reed-Sternberg細(xì)胞和Hodgkin細(xì)胞（H/R-S細(xì)胞）和多數(shù)的非腫瘤性炎細(xì)胞以及相關(guān)細(xì)胞構(gòu)成復(fù)雜的圖像；HL由在發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、免疫表型、分子遺傳學(xué)以及于EB病毒的關(guān)系等方面均不同的兩個(gè)大類組成：結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型；,WHO2001年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類指出,H/R-S

3、細(xì)胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的發(fā)病與EB病毒潛伏感染引起的細(xì)胞凋亡調(diào)控的異常有關(guān)；現(xiàn)代的治療手段已經(jīng)可以將大多數(shù)HL病人治愈。,,WHO關(guān)霍奇金淋巴瘤的分類（2001)結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 +/- 彌漫性區(qū)域經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤 結(jié)節(jié)硬化型（I級(jí)和II級(jí)） 混合細(xì)胞型 經(jīng)典霍奇金氏淋巴瘤，富于淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞減少型霍奇金淋巴瘤，不能分類,,,霍奇金淋巴瘤的分

4、類Hodgkin's lymphoma (HL),HL的組織學(xué)分型只能基于發(fā)病時(shí)的淋巴結(jié)活檢進(jìn)行，脾臟、骨髓和結(jié)外侵犯不能作為分型材料，治療后的淋巴結(jié)活檢或者其他組織材料也不能作為分型依據(jù)事實(shí)上，化療和放療會(huì)造成淋巴細(xì)胞減少，引起淋巴結(jié)組織學(xué)改變,HL在我國的發(fā)病與存活,國內(nèi)華西醫(yī)院病理科曾在1999年按照新的WHO分類草案和原有的Rye分類對(duì)一組143例HL進(jìn)行分型和隨訪。男女之比為2.3：1。79%的病人發(fā)病年齡在30

5、歲以下。90%病人的首發(fā)部位為頸部淋巴結(jié)。按照新的WHO分類組織學(xué)分型：NS 55例（38.5%），MC 51例（35.7%），LR-CHL 17例（12.0%）, LD 8例（5.6%），LP 10例（7.0%）。143例中99例有隨訪（70.7%）。WHO分型中以LR-CHL的五年存活率最高，達(dá)到56.6%，其次為NS 55.8%，MC 51.6%，LP 40.0%，LD 0%。,CLASSIC HL,經(jīng)典的HL約占所有HL的

6、95%發(fā)病高峰為雙峰，第一個(gè)在10-35歲，第二個(gè)出現(xiàn)在60歲以上起源于外周B細(xì)胞的占98%，起源于外周T細(xì)胞的占2%,Clinical findings,CHL 一般表現(xiàn)為一側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大結(jié)外累及極其少見約50%病人為Stage I or II 縱隔腫塊常見于NS-CHL系統(tǒng)性癥狀——發(fā)熱、夜汗、體重減少——出現(xiàn)于約25%病人,Clinical findings,近來的研究表明，與先前的認(rèn)為相反，組織學(xué)分型已經(jīng)不再成為決

7、定預(yù)后的主要因素如果放棄治療，CHL將呈中等程度的侵襲行性發(fā)展過程在進(jìn)行正規(guī)治療的情況下，70–80%的病人可長期存活,Clinical findings-treatment,在疾病的早期（I期和II期），廣野照射（extended field irradiation）是采用數(shù)十年的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，病人可獲得極好的治愈率 但是，近年來由于廣野照射的長期副作用，尤其是繼發(fā)第二個(gè)實(shí)體性腫瘤的幾率過高，使得大多數(shù)研究組放棄了這一方法 現(xiàn)

8、在的標(biāo)準(zhǔn)治療是受累區(qū)域的照射加上輕度化療以控制復(fù)發(fā),Clinical findings-treatment,中期病人則采用受累部分的照射和中等強(qiáng)度的化療晚期病人，傳統(tǒng)的8個(gè)療程的聯(lián)合化療加對(duì)于巨大瘤塊和受累淋巴結(jié)的照射，但是僅有50-60%的病人治愈近來的做法是首次化療采用強(qiáng)化方案，如BEACOPP，可明顯改善預(yù)后對(duì)于復(fù)發(fā)的CHL病人，近來報(bào)告大劑量化療可改善無復(fù)發(fā)存活,Morphological findingsCHL的形態(tài)學(xué)

9、改變,霍奇金病的病理診斷的困難,腫瘤性成分只占所有細(xì)胞總數(shù)的0.03%-3%炎性，肉芽腫性背景，可伴有或不伴有纖維化各種成分的組合形成“萬花筒”（kaleidoscope)樣霍奇金病各種亞型，不同亞型在各個(gè)階段的形態(tài)改變-譜系鑒別診斷的種類繁多，如間變性大細(xì)胞淋巴瘤，鼻咽癌，病毒感染，肉芽腫性炎癥等,R-S細(xì)胞及其變種 霍奇金病可以看成是由腫瘤性的細(xì)胞成分──R-S細(xì)胞和反應(yīng)性的細(xì)胞和間質(zhì)成分組成的。典型的R-S細(xì)胞（診

10、斷性R-S細(xì)胞）是一種直徑20至50?m或更大的大細(xì)胞。具有豐富的稍嗜酸性或嗜堿性的，呈均質(zhì)性或顆粒性胞漿，缺乏高爾基區(qū)的淺染區(qū)。細(xì)胞核呈雙葉或多葉以致細(xì)胞看起來像雙核或多核細(xì)胞。對(duì)于診斷性的R-S細(xì)胞的最低要求是：有雙葉核，至少其中一葉核含有明顯的嗜酸性的核仁。,單核R-S細(xì)胞或者Hodgkin細(xì)胞——Hodgkin細(xì)胞的出現(xiàn)提示霍奇金病的可能。但只有Hodgkin細(xì)胞的存在不能診斷為霍奇金病。多形性R-S細(xì)胞——細(xì)胞巨大，有明顯的

11、多形性和富于染色質(zhì)的核，類似于間變性癌或多形性肉瘤的改變。 “干尸”細(xì)胞——凋亡的R-S細(xì)胞或Hodgkin細(xì)胞。陷窩細(xì)胞——見于結(jié)節(jié)硬化型和混合細(xì)胞型。,Phenotypic findings免疫學(xué)標(biāo)記,CD30CD30單克隆抗體識(shí)別分子量為120kDa的糖蛋白，存在于激活后的淋巴樣細(xì)胞，為細(xì)胞內(nèi)，跨膜和細(xì)胞外三個(gè)部分構(gòu)成，為TNF受體超家族成員之一編碼CD30的基因定位于染色體1q36CD30配體（CD30L）與TNF分

12、子結(jié)構(gòu)相似CD30分子的細(xì)胞外部分可被金屬蛋白酶裂解，因此可以被測(cè)量出來CD30表面分子測(cè)定值看來與腫瘤的大小和擴(kuò)散有關(guān)，可能成為新的獨(dú)立于年齡、種族、癥狀等的預(yù)后因素,Phenotypic findings-CD30,CD30陽性表達(dá)可分為膜胞漿內(nèi)Golgi區(qū)點(diǎn)狀彌漫性前兩種陽性模式見于淋巴造血腫瘤，包括HL、ALCL和某些大細(xì)胞淋巴瘤，但embryonic carcinoma也可出現(xiàn)彌漫性陽性見于非淋巴腫瘤，如胰腺癌、

13、鼻咽癌、未分化癌、惡性黑色素瘤等因此，對(duì)于CD30陽性的病變，應(yīng)當(dāng)使用多種標(biāo)記，如CK、黑色素瘤相關(guān)抗體、CEA和胎盤堿性磷酸酶等,Phenotypic findings-CD30,CHL中98%以上病例中的R-S細(xì)胞表達(dá)CD30，但強(qiáng)度不一抗原修復(fù)技術(shù)可以很好地修復(fù)福爾馬林固定組織中的抗原，CD30染色效果良好,Phenotypic findings-CD15,CD15 是另一個(gè)有用的H&RS細(xì)胞標(biāo)記CD15 陽性率在C

14、HL約為80%CD15 陽性也見于粒細(xì)胞、極少數(shù)B細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤和某些非淋巴腫瘤,Phenotypic findings-others,H&RS cells CD45- EMA- BSPA+ CD20+ 60-70% of CHL (EBV+) CD79a+ much less common

15、 T-cell markers+ few cases bcl-6 expression usually + PAX5 & MUM1 usually + BOB.1&Oct2 usually - Single cell PCR

16、 TCR gene rearrangement only 3 cases clonal Ig gene rearrangements most CHL,免疫表型的預(yù)后價(jià)值：Prognostic values of phenotypes in CHL,1751例CHL的回顧性分析材料表明：在以下標(biāo)記的比較中，CD30 expression, CD15 positivity, CD20 staining, ag

17、e, sex, histotype, stage, B cell symptoms, haemoglobin concentrations, and the erythrocyte sedimentation rateCD15陰性病人復(fù)發(fā)率較高(p = 0.0022) , 以及較低的存活率 (p = 0.0035) CD20 陽性病人也存在同樣情況Bcl-2, p53, p21和PCNA表達(dá)與對(duì)于化療的抵抗性和復(fù)發(fā)有關(guān)一般說來，

18、腫瘤中的H&RS細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)記多或者過度表達(dá)某一種標(biāo)記提示對(duì)于治療反應(yīng)不佳和/或較短的存活,NODULAR SCLEROSIS,NS-CHL在歐洲和美國是最常見的CHL亞型，占所有CHL的75–80% 在亞洲和中國占35%左右三大組織學(xué)特點(diǎn)為sclerosis, lacular cells, and nodular pattern（Lukes et al in 1966）Fischer (1982)Nodular pat

19、tern and sclerosisLacular cellsClassic H/R-S cells,NS-CHL: cellular phase,在所謂的細(xì)胞期，可見明顯的結(jié)節(jié)形成傾向，但膠原纖維的沉積不明顯，在以小淋巴細(xì)胞為主的背景上，可見清楚的陷窩細(xì)胞分布于結(jié)節(jié)內(nèi)或者殘余濾泡周圍背景的小淋巴細(xì)胞與套細(xì)胞表型相似（CD20+, CD79?+, CD5+, IgM+, IgD+, CD3-）現(xiàn)在認(rèn)為證實(shí)由于瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子

20、進(jìn)行性地使得T細(xì)胞，組織細(xì)胞，漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞聚集，并形成結(jié)節(jié)以取代原有的濾泡結(jié)節(jié)內(nèi)還可見到CD21+的濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC），有報(bào)告FDC提示較好的預(yù)后,NS-CHL: syncytial,鏡下特點(diǎn)為成片的瘤細(xì)胞浸潤，其中部分呈陷窩細(xì)胞樣改變，中心可有壞死?？赡鼙徽`診為:大細(xì)胞NHL（ALCL或DLBCL）、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移癌或者肉瘤、胸腺癌或生殖細(xì)胞腫瘤。因此在鑒別診斷中，需要正確運(yùn)用抗體。合體細(xì)胞的免疫表型為：

21、CD3-，CD15+，CD20-/+，CD30+，CD45-，CD79a-，CK-，PLAP-，S-100-，HMB 45-，EMA-，ALK-。,Histological grading of NS-HL,英國淋巴瘤觀察組（BNLI）一再提出應(yīng)當(dāng)對(duì)NS分級(jí)：I級(jí)和II級(jí)。II級(jí)占所有NSHL的15%~25%，更為侵襲性。但是這一結(jié)果并未得到所有研究報(bào)告的證實(shí)。WHO分類中將BNLI分級(jí)體系保留，試圖在更大的系列中證實(shí)其價(jià)值。,Hi

22、stological grading of NS-HL,BNLI分級(jí)系統(tǒng)基于結(jié)節(jié)中的細(xì)胞豐富程度，硬化的程度和瘤細(xì)胞的數(shù)量和非典型性。II級(jí)的病例應(yīng)當(dāng)具有以下三種改變之一：多于25%的結(jié)節(jié)內(nèi)有多型性或網(wǎng)狀細(xì)胞性的瘤細(xì)胞；多于80%的結(jié)節(jié)出現(xiàn)纖維化或者纖維組織細(xì)胞性成分；多于25%的結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)多量的大而怪異或間變性瘤細(xì)胞，并且小淋巴樣成分不減少。但Harris等指出，是否對(duì)于NS進(jìn)行分級(jí)，還需要更多的資料來證實(shí)。,Mixed ce

23、llularity,MC原本為Lukes等用來描述形態(tài)上介于淋巴細(xì)胞為主型和淋巴細(xì)胞減少型之間組織學(xué)亞型，后來Lukes又將所有的不能分類的HL均列入此型中，因而有了“字紙簍”的稱號(hào)。WHO新分類認(rèn)為MCHL是真正的一種亞型，并列出單獨(dú)的“不能分類”，因此現(xiàn)在的MC的范圍較以往的小。MC約占所有HL的15%~25%。國內(nèi)報(bào)告占35.7%。,Mixed cellularity-histology,組織學(xué)改變的特點(diǎn)為淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)彌漫

24、性累及，被膜通常不受累，壞死罕見。累及區(qū)域中可見散在的經(jīng)典的H/R-S細(xì)胞分布在彌漫性或模糊的結(jié)節(jié)性的炎性背景中，無結(jié)節(jié)性的硬化和纖維化。反應(yīng)性成分，如漿細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等明顯可見。背景的小T淋巴細(xì)胞（CD3+CD57-）常圍繞H/R-S細(xì)胞形成“玫瑰花環(huán)”。H/R-S細(xì)胞容易見到，有的視野可達(dá)到10個(gè)以上。“木乃伊”細(xì)胞可見，而無“爆米花”細(xì)胞和陷窩細(xì)胞。,Lymphocyte rich classic Ho

25、dgkin's lymphoma,此亞型實(shí)際上是Lennert早就提出的富于淋巴細(xì)胞的混合細(xì)胞型。組織學(xué)改變?yōu)樵诟挥诹馨图?xì)胞的背景上出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、硬化、典型的H/R-S細(xì)胞并且有CD30和CD15的表達(dá)。在1994年的REAL分類中將其稱為富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型HL。經(jīng)過1994和1995年由歐洲血液病理學(xué)會(huì)和歐洲淋巴瘤組織的兩次工作會(huì)議，一致接受了富于淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型HL的存在，并且將其分為兩個(gè)變種，即結(jié)節(jié)型和彌漫型。

26、,Morphology of LR-CHL,形態(tài)學(xué)上，絕大多數(shù)的LR-CHL病例為結(jié)節(jié)性生長方式，散布有組織細(xì)胞（上皮樣細(xì)胞），缺乏嗜中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，這些改變?cè)诘捅剁R下極其類似于LP-HL。部分腫瘤性細(xì)胞也可以出現(xiàn)“爆米花”細(xì)胞樣的改變，但是，仍然有許多腫瘤性細(xì)胞表現(xiàn)出典型的H/R-S細(xì)胞的特點(diǎn)。而且結(jié)節(jié)的外圍常可見小的生發(fā)中心，有時(shí)有灶性的硬化。,Phenotypic analysis of LR-CHL,免疫表型分析顯

27、示瘤細(xì)胞通常為CD30和CD15陽性。CD20和CD79a的陽性率分別為32.5%和8.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于LP-HL。瘤細(xì)胞缺乏J鏈，EMA的表達(dá)僅出現(xiàn)在少數(shù)病例，為弱陽性。約50%的病例的H/R-S細(xì)胞為EBV陽性。反應(yīng)性成份由多量的表達(dá)IgD和IgM套細(xì)胞，數(shù)量不等的CD3+CD57-T細(xì)胞組成。后者常圍繞H/R-S細(xì)胞形成玫瑰花環(huán)。CD21染色顯示的濾泡樹突狀細(xì)胞組成松散的邊界不清的網(wǎng)狀,Clinical charac

28、teristics,LR-CHL約占所有HL的6%左右。國內(nèi)占12%。根據(jù)德國霍奇金淋巴瘤研究組和國際淋巴細(xì)胞為主型霍奇金病項(xiàng)目的資料，此種亞型的HL病人與NS-CHL和MC-CHL的病人有所不同：年齡通常大于50歲，病人中I-II期和膈上受累的較多，少有出現(xiàn)巨大包快，體質(zhì)性癥狀，縱隔或結(jié)外受累。復(fù)發(fā)的可能性也高于其他的CHL亞型。因此，LR-CHL的臨床過程更加類似于LP-CHL。,Lymphocyte depletion

29、,非常罕見，大約只占所有HL的1%。國內(nèi)占5.6%。中位發(fā)病年齡為37歲，75%為男性。常伴有HIV感染，在發(fā)展中國家更為多見。累及位置為腹腔器官、腹膜后淋巴結(jié)和骨髓，淺淋巴結(jié)累及相對(duì)少見。發(fā)病時(shí)70%為IV期，B癥狀可達(dá)80%。臨床過程與預(yù)后是各型HL中最差的。,Lymphocyte depletion,正如其命名指出的，鏡下特點(diǎn)為淋巴樣成分減少，可見絕對(duì)或者相對(duì)豐富的H/R-S細(xì)胞，以及不同程度的纖維化。LD可分為彌漫纖維

30、化型和網(wǎng)狀細(xì)胞型/肉瘤型兩個(gè)變種。,Fibrotic variant of LD-CHL,彌漫纖維化型彌漫纖維化造成淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)的完全破壞，可能剩余部分被膜。特點(diǎn)為：細(xì)胞密度地，缺乏小淋巴細(xì)胞。彌漫的在偏光顯微鏡下無雙折光的網(wǎng)狀纖維增多，網(wǎng)狀纖維可包繞腫瘤性細(xì)胞，在淋巴竇周圍有無定型的前膠原沉積。H/R-S細(xì)胞的數(shù)量不一，且形態(tài)可變異。在低倍鏡下，有時(shí)看起來類似于HIV淋巴結(jié)病的晚期改變，要注意鑒別。,Reticular or

31、 sarcomatous variant,網(wǎng)狀細(xì)胞型/肉瘤型特點(diǎn)為大量的H/R-S細(xì)胞，其中有 “木乃伊”細(xì)胞。有時(shí)可見多形性H/R-S細(xì)胞明顯增多，形成類似肉瘤樣的圖像。與間變性的大細(xì)胞淋巴瘤難以區(qū)別。淋巴結(jié)的受累為彌漫性。小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和粒細(xì)胞缺乏。常有灶性壞死。如果有結(jié)節(jié)形成，則應(yīng)診斷為結(jié)節(jié)硬化型II級(jí)。,對(duì)于淋巴細(xì)胞減少型霍奇金病的再評(píng)價(jià)：,現(xiàn)在國外LD-CHL的診斷越來越少。對(duì)于過去診斷為LD-CHL的病例的再評(píng)

32、價(jià)顯示大多數(shù)病例被再分類為： NS-CHLII級(jí)大細(xì)胞淋巴瘤，通常是大細(xì)胞間變性，周圍T細(xì)胞性和富于T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤真正的LD-CHL病例極為少見（小于5%），國內(nèi)以往診斷的LD-CHL多數(shù)是混合細(xì)胞型,霍奇金病各組織學(xué)亞型在病程中的轉(zhuǎn)變：,結(jié)節(jié)硬化型霍奇金病不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麃喰?，而是按照?xì)胞期?結(jié)節(jié)形成?融合?纖維化發(fā)展?；旌霞?xì)胞型可以轉(zhuǎn)為所謂的淋巴細(xì)胞減少型。在接受放射治療而未接受化學(xué)治療的在照射區(qū)外有復(fù)發(fā)的病人，復(fù)發(fā)病灶

33、一般維持原有的組織學(xué)分型。另外要注意的是霍奇金病的病人，可自發(fā)地或由于治療發(fā)生非霍奇金淋巴瘤和白血病。,霍奇金病各組織學(xué)亞型在病程中的轉(zhuǎn)變：,HL的組織學(xué)分型應(yīng)用治療前的活檢材料。放射和化學(xué)治療可以引起灶性壞死、纖維化和顯著的核畸形變，治療后的活檢材料無法進(jìn)行正確的病理學(xué)分型。 各亞型的命名與相應(yīng)的鏡下改變之間的關(guān)系不是平行的。如一例淋巴細(xì)胞為主型或混合細(xì)胞型的病例，如有纖維組織束出現(xiàn)，可能被診斷為結(jié)節(jié)硬化型；淋巴細(xì)胞減少型中，淋巴

34、細(xì)胞的數(shù)量越多，就越容易誤為混合細(xì)胞型。,Lymphocyte predominant(LP-HL)淋巴細(xì)胞為主型,約占所有HL的4%~5%，國內(nèi)報(bào)告為7%。在歐洲被稱為“結(jié)節(jié)型副肉芽腫”（nodular paragranuloma）。這一型的HL與經(jīng)典的HL的唯一相同之處在于組織學(xué)上均可見散在的少數(shù)大細(xì)胞位于豐富的淋巴細(xì)胞背景中。在其它方面，如細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、分子生物學(xué)改變和臨床行為上兩者均完全不同。這也是為什么在新的W

35、HO分類中將兩者分開的理由。,Clinical findings臨床表現(xiàn),LP-HL的臨床表現(xiàn)更加類似于“惰性”的B細(xì)胞淋巴瘤而不同于CHL?；颊吣挲g分布為單峰，峰值在31~40歲，而CHL則為雙峰，峰值分別在21~30和61~70歲。病變通常累及單個(gè)的頸部、腋下或腹股溝淋巴結(jié)而不是成組的淋巴結(jié)。與CHL不同的是病變長期局限在淋巴結(jié)，骨髓和胸腺的累及極其少見。病程極其惰性，對(duì)于治療的反應(yīng)好，可以長期的無瘤存活，到晚期的復(fù)發(fā)率高。,

36、Clinical findings,LP-HL可以轉(zhuǎn)化成彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），但即使轉(zhuǎn)化，其預(yù)后也較原發(fā)性的DLBCL好得多。總之，LP-HL的預(yù)后極好，目前已有特殊的治療方案開始應(yīng)用。問題在于病變僅僅局限于單個(gè)淋巴結(jié)的病人是否需要進(jìn)一步的治療。These clinical findings alone justify a clear cut distinction between LP-HL and CHL, a

37、concept that is supported by morphological and phenotypic data.,Morphological findings 形態(tài)學(xué)改變,絕大多數(shù)的LP-HL的生長方式為結(jié)節(jié)型，或者至少部分為結(jié)節(jié)型。全部為彌漫型的病例極其少見。在典型病例，模糊的結(jié)節(jié)內(nèi)可見到散在的上皮樣細(xì)胞，其間的單個(gè)分布的腫瘤性的細(xì)胞稱為L&H型R-S細(xì)胞或“爆米花”細(xì)胞(Popcorn cells) 。

38、“爆米花”細(xì)胞大小類似免疫母細(xì)胞或者更大，常為單核，部分為多葉（核有皺或分葉狀）。染色質(zhì)呈泡狀，核膜薄，核仁常為多個(gè)，嗜堿性，較典型的R-S細(xì)胞的核仁小。環(huán)形的胞漿少，嗜堿性。偶爾可見有的瘤細(xì)胞呈現(xiàn)R-S細(xì)胞或者陷窩細(xì)胞樣改變和少量的纖維化。,Morphological findings,免疫組織化學(xué)染色對(duì)鑒別LP-HL、LR-CHL和NS-CHL，以及富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤極其重要。LP-HL的背景成分為小淋巴細(xì)胞，個(gè)

39、別漿細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞，類似于富于組織細(xì)胞的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤缺乏嗜酸性粒細(xì)胞。偶爾可見在病灶旁有進(jìn)行性轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心（PTGC）。,Phenotypic findings of LPHL免疫表型,“爆米花”細(xì)胞與典型的H/R-S細(xì)胞具有完全不同的免疫表型：CD45+，CD19+，CD20+，CD22+，CD79a+，J chain+/-，EMA+/-，CD30-和CD15-。單輕鏈表達(dá)。近年新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子Oct 2和其協(xié)同因

40、子BOB.1在“爆米花”細(xì)胞均為強(qiáng)陽性，CHL的H/R-S細(xì)胞均為陰性。Oct2是一種轉(zhuǎn)錄因子，可激活免疫球蛋白基因的promoter而調(diào)節(jié)免疫球蛋白的合成。,The derivation of the tumour from germinal centers,關(guān)于“爆米花”細(xì)胞的起源，來自生發(fā)中心的說法有較為強(qiáng)烈的支持證據(jù)：瘤細(xì)胞表達(dá)bcl-6基因產(chǎn)物、CD40和CD86；瘤細(xì)胞為CD4+/CD57+T細(xì)胞形成的花環(huán)圍繞，與正常

41、的生發(fā)中心及PTGC中的現(xiàn)象相似；結(jié)節(jié)內(nèi)存在著CD21+/CD35+的濾泡樹突狀細(xì)胞網(wǎng)也與正常生發(fā)中心相似,The derivation of the tumour from germinal centres,分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：單個(gè)細(xì)胞PCR分析證實(shí)“爆米花”細(xì)胞來源于生發(fā)中心B細(xì)胞，存在單克隆性Ig基因重排，即單克隆性增生。發(fā)現(xiàn)在半數(shù)以上的病例Ig基因的可變區(qū)存在高比例的體細(xì)胞突變，提示腫瘤細(xì)胞和其前體細(xì)胞出現(xiàn)功能性的抗原受體

42、基因表達(dá)。這一點(diǎn)也不見于CHL病例。,Viral infection in LPHL,與CHL的病例中有60%的病例的腫瘤細(xì)胞顯示EB病毒感染相反，LPHL的popcorn cells為EBER1/2陰性，LMP-1陰性,小結(jié)：,關(guān)于霍奇金病的分類的演進(jìn)，實(shí)際上反映了三十多年來在淋巴瘤的病理形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)和臨床治療等方面的研究上的進(jìn)展。新的WHO分類在實(shí)施中還有一些問題要解決，對(duì)于霍奇金淋巴瘤分類的再認(rèn)識(shí)還在繼續(xù)中,U

43、nclassifiable HL不能分類的HL,在淋巴結(jié)僅有部分累及，取材組織少，病變位于結(jié)外，HL的分型變得十分困難甚至不可能。在以往，此類病例被歸入混合細(xì)胞型。在REAL分類和WHO分類中均將組織取材不足或者病變不典型的病例單獨(dú)列為不能分類，目的是為了將形態(tài)學(xué)上盡可能一致的亞型分出以便觀察各亞型的臨床病理聯(lián)系。,Molecular Biology of Hodgkin’s Lymphoma Thomas et al – La

44、ncet Oncology 5, 11, 2004,WHO2001年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類指出,HL是一種特殊的B細(xì)胞淋巴瘤，其特點(diǎn)為少數(shù)的腫瘤細(xì)胞—Reed-Sternberg細(xì)胞和Hodgkin細(xì)胞（H/R-S細(xì)胞）和多數(shù)的非腫瘤性炎細(xì)胞以及相關(guān)細(xì)胞構(gòu)成復(fù)雜的圖像；HL由在發(fā)病機(jī)理、臨床特點(diǎn)、免疫表型、分子遺傳學(xué)以及于EB病毒的關(guān)系等方面均不同的兩個(gè)大類組成：結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型；,WHO2001年淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類指

45、出,H/R-S細(xì)胞存在克隆性的免疫球蛋白基因重排，HL的發(fā)病與EB病毒潛伏感染引起的細(xì)胞凋亡調(diào)控的異常有關(guān)；現(xiàn)代的治療手段已經(jīng)可以將大多數(shù)HL病人治愈。,Take home messages,由于免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，99%的HL病例現(xiàn)已被認(rèn)為是一種生發(fā)中心相關(guān)的B細(xì)胞淋巴瘤。在LP-HL和CHL之間在自然史、與EBV的關(guān)系、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)和臨床行為上均存在有意義的差異。雖然HL和ALCL的區(qū)別近年

46、來已經(jīng)較為清楚，但是在臨床病理實(shí)際工作中，仍然需要將LP-HL和富于T細(xì)胞的B細(xì)胞淋巴瘤，間變性大細(xì)胞淋巴瘤和NS-HL的鑒別診斷作為重點(diǎn)。,國內(nèi)對(duì)于霍奇金病的認(rèn)識(shí)目前與國際水平尚有一定的差距，表現(xiàn)在：切片質(zhì)量不佳是診斷不明或者誤診的主要原因之一；對(duì)于典型霍奇金病的診斷過于強(qiáng)調(diào)診斷性R-S細(xì)胞的作用，對(duì)于背景的認(rèn)識(shí)不夠；對(duì)于結(jié)節(jié)性副肉芽腫（淋巴細(xì)胞為主型何杰金病）的認(rèn)識(shí)較少；對(duì)結(jié)節(jié)硬化型的細(xì)胞期和合體細(xì)胞性的認(rèn)識(shí)不夠等。,國內(nèi)對(duì)