大腸癌的診斷預(yù)防

1、大腸癌早診和預(yù)防,大腸癌早診的基本途徑,自然人群普查癌前疾病的隨訪與監(jiān)視遺傳性大腸癌綜合征的預(yù)測與干預(yù),,Ⅰ自然人群普查 的作用,五.大腸癌普查中應(yīng)注意的問題,一.普查可提高大腸癌早診率-中國北方地區(qū)普查結(jié)果-,1988-1989年覆蓋自然人群：126 800； 檢出大腸癌14例DukesA:2;DukesB:1；DukesC期 2；DukesD期2；拒絕手術(shù)或失訪者7; DukesA+DukesB: 21.4%;

2、 大腸癌檢出率：32.6/105

3、 解放軍醫(yī)學(xué)雜志 1990；15（1）；30-321990-1991年覆蓋自然人群：265 360人檢出大腸癌25例:DukesA: 4; DukesB: 9; DukesC: 6;DukesD:3; 分期不明確：3； DukesA+DukesB: 52%; 大腸癌檢出率：24.32/105

4、 中華腫瘤雜志 1993；15（3）：230-232 2001年覆蓋自然人群：48 100；檢出大腸癌12例:DukesA: 4; DukesB: 7; DukesC: 1 DukesA+DukesB: 91.6%; 大腸癌檢出率：60.45/ 105 ；人群患病率36.57/105

5、

6、 中華消化雜志 2002；22（7）：395-397,浙江嘉善縣大腸癌普查(1990),>30歲自然人群：75 813；檢出大腸癌34例大腸癌分期： DukesA+DukesB: 71.4%; DukesC+DukesD:28.6%大腸癌檢出率：54.3/105

7、 中華流行病雜志 2000；21（6）：430-433,,,廣州地區(qū)普查結(jié)果,無癥狀人群：11 964篩檢方法：糞便隱血試驗初篩，結(jié)腸鏡精查大腸癌10例(檢出率83.6/105)早期大腸癌：4例（40%） 大腸癌的基礎(chǔ)與臨床 上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社 第一版 1999 上海,,,一組連續(xù)16年大腸癌普查結(jié)果,時間-1

8、987~2002,每年5~6月普查一次,連續(xù)16年人群-3002名50歲以上自然人群分組-連續(xù)接受普查者為A組(普查組) 3年以上未接受普查者為B組(未普查組)方法-序貫糞隱血試驗初篩,結(jié)腸鏡精查發(fā)現(xiàn)腺瘤時,腸鏡下切除,每年復(fù)查腸鏡,兩組大腸癌分期,組別 大腸癌分期 失訪 A、B期 A B C D

9、 所占比例 A組 5 12 1 0 3 94.44% B組 0 2 9 2 4 29.42%,,,,大腸癌患者生存率,組別 生存>5年 生存 <5年 死于其它 失訪 例數(shù)

10、 % 例數(shù) % 疾病 A 12 75* 4 25 2 3 B 4 33.3 8 66.7 1 4*P<0.05,,,,,三.大腸癌普查對發(fā)病率的影響,明尼蘇打1

11、3年累計發(fā)病率比較（2000年資料）未篩檢組：1每年篩檢組：0.8每兩年篩檢組：0.83N Engl J Med 2000;343(22):1603-7,大腸癌檢出情況,組別 大腸癌 大腸癌 漏檢 大腸癌 大腸癌 檢出例數(shù) 檢出率 例數(shù) 漏檢率 發(fā)生率 A組 21 58.31/105 6

12、 22.22% 74.97/105B組 17 141.48/105**P<0.05;(切除腺瘤的結(jié)果),,,,,四.自然人群篩檢策略,自然人群的分類,自然人群大自腸腫瘤普查流程,,,,,,大腸癌家族史的危險性,家 族 背 景 患 癌

13、危 險美國一般人群一生患大腸癌的危險 6%1個一級親屬患大腸癌↑2-3倍2個一級親屬患大腸癌↑3-4倍有50歲以前患大腸癌的一級親屬↑3-4倍1個二級或三級親屬患大腸癌↑1.5倍2個二級親屬患大腸癌↑2-3倍1個一級親屬患大腸腺瘤↑2 倍,,,,,六.大腸癌篩檢方法的 研究進(jìn)展,普查策略的選擇,一般危險人

14、群：糞隱血試驗/年；乙狀結(jié)腸鏡/ 5年或全結(jié)腸鏡/10年糞隱血試驗簡便、無創(chuàng)、便宜；但效率差直接腸鏡效/價比最佳,但合并癥會增加風(fēng)險和費用，只用于高危險人群普查方案的選擇：依效/價比、依從性、合并癥以及影響檢查的其它因素決定；糞隱血試驗符合國情澳大利亞研究：化學(xué)法隱血試驗,限制飲食將減少13%的依從性，文獻(xiàn)推薦糞免疫隱血,糞便標(biāo)志物的分類,漏出性標(biāo)志物：血紅蛋白、白蛋白等分泌性標(biāo)志物 ：糖基黏液蛋白等脫落性標(biāo)志物

15、 ：脫落細(xì)胞、DNA等,糞隱血試驗的研究動向(免疫糞隱血試驗與腸鏡檢查的對照),近段結(jié)腸癌遠(yuǎn)段結(jié)腸癌 P 敏感性>1cm腺瘤 11.2 24.5 0.0007高度異增 34.6 32.3 0.0003癌 56.5 69.6 0.26Dukes’ A 42.9

16、 55.2 0.56Dukes’ B 50 83.3 0.26Dukes’ C/D 55.6 92.9 0.03特異性晚期腺瘤 94.5 95癌 94.4 94.5 Gastroenterol

17、2005;129:422-28,,,,序貫糞隱血篩檢方案,化學(xué)糞隱血試驗 + 免疫糞隱血試驗+結(jié)腸鏡檢查,,,糞隱血試驗的改進(jìn)—序貫法,方案 敏感性 特異性 診斷符合率 預(yù)示陽性 預(yù)示陰性 % % % % %

18、CFOBT 95.92* 75.54+ 80.85 58.02 98.13 IFOBT 95.92* 89.21+ 90.96 75.81 98.41 SFOBT 93.88 * 94.24+ + 94.15 85.19 97.

19、76 *P>0.05 +P<0.05+ +SFOBT與IFOBT比，P<0.05 中華醫(yī)學(xué)雜志2005；85:697-700,,,,三種隱血篩檢結(jié)直腸癌的效/價比*,FOBT 癌 正常 隱血 腸鏡 腸鏡和 元/例 提高檢出效率后

20、 結(jié)腸 例數(shù) 例數(shù) 隱血(元) 所需經(jīng)費(例) 化 3+ 47 34 969 159 48329.85 1028.29學(xué) 2+ 38 16 646 94 28619.9 753.16法 1+ 29 12 323 70

21、 21209.95 731.38免 3+ 47 15 969 148 46338 985.91 疫 2+ 43 5 646 100 31292 727.72法 1+ 35 1 323 67 20746 592.74序 3+ 46 8

22、 969/969 128 40967.35 890.59 906.35貫 2+ 37 2 646/646 80 25711.9 694.92 755.17法 1+ 28 1 323/323 56 17655.95 630.57,,,,,,大腸脫落細(xì)胞,正常大腸粘膜上皮脫落1-5x1010/24小時收集方案腹瀉法普通糞便法檢測

23、方法普通光鏡法圖像分析方法DNA指數(shù)分析法K-ras基因紅外吸收譜法,li:晚期成團(tuán)癌細(xì)胞,li:早期癌細(xì)胞,,糞便中的淋巴瘤細(xì)胞,糞便DNA的臨床篩檢價值,DNA突變的檢測：APC,K-ras,P53,BAT-26Syngal的報告：61名大腸癌患者，DNA 突變率64%；A、B期—57%，C、D期---71%1個標(biāo)志物陽性-46%，2個陽性-40%，3個-14%近段和遠(yuǎn)段結(jié)腸癌敏感性相同

24、 Am J Gastroenterol 2002;97:s109,糞便DNA試驗的無癥狀者驗證,方法：81個中心；5486名無癥狀者 每人接受3天糞隱血，1次糞DNA，腸鏡 糞DNA列陣：P53;K-ras;APC共2

25、1個突變位點 結(jié)果： DNA列陣 糞隱血 敏感性 特異性 敏感性 特異性 癌 52.0% 94.4% 13.0% 95.2% 高危險腺瘤 18.2%

26、 10.8% N Engl J Med 2004;351:2704-14,,,,糞便DNA的臨床診斷價值,患者：116例結(jié)直腸癌；83名健康人糞便DNA:APC,K-ras,P53,BAT-26結(jié)果：癌：敏感性及特異性—71%和88%

27、 Gastroenterol 2005;129:1918-27,糞便DNA的臨床診斷價值,分 期 腺瘤 部 位進(jìn)展 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 高度 低度 近端 遠(yuǎn)端 異增 異增例數(shù)

28、 68 18 20 29 1 12 11 39 52多個 43 7 14 21 1 4 2 15 34DNA敏感性% 63 39 70 72 100 33 18 38

29、65 癌 大 小 腺 瘤 大 小 5 不詳 5例數(shù) 20 32 13 3 7 13 3 多個 10

30、 21 10 2 1 3 2DNA敏感性% 50 66 77 67 14 23 67

31、 Cancer 2006;106:277-83,,,,,,,,,,APC、K-ras、P53 糞便檢測結(jié)果正常11例中-重度異型增生 5例 可疑癌 4例癌26例合計46例我們的結(jié)果：敏感性為 76.09%（35/46）,,,Ⅱ.遺傳預(yù)測與干預(yù)性治療,,一.大 腸 癌 的 構(gòu) 成,JPS ?%,二.遺傳性大腸癌的預(yù)測,H

32、NPCC: MMR基因FAP: APC基因P-J綜合征： LKB1基因JPS綜合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因,三.遺傳學(xué)預(yù)測的原則,1.什麼人可進(jìn)行遺傳學(xué)預(yù)測?有明確的癌家族史實驗結(jié)果有明確的解釋 ( FAP,HNPCC,PJS,JPS) 實驗結(jié)果對診斷和處置有幫助2. 遺傳學(xué)試驗結(jié)果的解釋先證者結(jié)果 家族成員結(jié)果家族成員結(jié)果的解釋

33、發(fā)現(xiàn)有意義突變# 發(fā)現(xiàn)相同突變 陽性 發(fā)現(xiàn)有意義突變 未發(fā)現(xiàn)相同突變 陰性 未發(fā)現(xiàn)突變 不做試驗 不能評價 意義不明確的變異* 不做試驗 不能評價#突變影響編碼基因產(chǎn)物 *突變不引起編碼蛋白功能變化,,,,Ⅲ.癌前疾病的監(jiān)視與隨訪,大腸癌癌前狀態(tài)：大腸癌術(shù)后大腸腺瘤潰瘍性

34、結(jié)腸炎,一.大腸癌手術(shù)后隨訪,術(shù)前：非梗阻性大腸癌——一次腸鏡 梗阻性大腸癌——鋇灌腸/模擬腸鏡術(shù)后：3-6個月腸鏡一次（清除同步癌） 術(shù)后腸鏡正常—1；3；5年復(fù)查 有息肉—按息肉隨訪 有家族史/遺傳性大腸癌綜合征—縮短隨訪時間 低位直腸癌—每3-6個月隨訪一次Gastroenterol 2006;130:1865-1871,二.腺瘤癌變,>1cm腺瘤：每年1%癌變；20年累計為24

35、% Gastroenterol 1987;93:1009<1cm腺瘤: 5年內(nèi)不會癌變；扁平凹陷型病變 癌變速度大大快于息肉型病變

36、 Int J Cancer 1986;38:173,三.腺瘤隨訪,低危險腺瘤：1或2個3個；>1cm；絨毛狀；高度異型增生—連續(xù)3年鏡檢增生性息肉：10年一次腸鏡 Gastroenterol 2006;130:1872-1885,四.潰瘍性結(jié)腸炎(UC)惡變,116篇

37、報告的薈萃分析： UC惡變率為3.7%，我們資料為 0.87%(2/327)UC惡變的危險因素：長期不愈—10年為2%；20年為8%；30年為18%病變范圍—直腸為1.7；左半為2.8；全腸炎為14.8%有CRC家族史—高于無家族史的一倍 伴原發(fā)性硬化性膽管炎—20年累計癌發(fā)生率為33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648,五.UC惡變的分子事件

38、,散發(fā)性腺癌: APC K-ras DCC P53正常 早期 MSI 中間 晚期 黏膜 腺瘤 腺瘤 腺瘤 癌 UC惡變: P53 MSI DCC K-ras

39、 APC無異增 不確定異增低度異增 高度異增 癌,,,,,,,,,,,,,,,,,六.UC伴異型增生(一),自然發(fā)展史：無異增—不確定異增—低度異增—高度異增—癌但有例外：如①I L L N IL LL N C Dukes C2②NI I I L N N----- Dukes C2

40、③ C Dukes B2④ C Dukes C1⑤L L Dukes B1⑥------------Dukes A⑦H Dukes A__________________________________________________________低度 12 24

41、 36 48 60 72月異型N無異增; I不確定; L低度; H高度; C癌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,UC伴異型增生(二),UC活檢發(fā)現(xiàn) 高度異型:42%有同步癌 低度異型:16%有同步癌10個前瞻研究:從低度異型發(fā)展為高度異型增 生/癌的5年累計率5

42、4%Gastroenterol 2006;130:1634-1648,七.異型增生的監(jiān)視方案,扁平 息肉樣 扁平 可能陽性 可能陰性 或 3-6個月 6-12個月結(jié)腸切除 重復(fù)內(nèi)鏡 重復(fù)內(nèi)鏡 切除息肉 6個月內(nèi) 1-2年 其它部位 重復(fù)內(nèi)鏡

43、 重復(fù)內(nèi)鏡 有/無異增 有\(zhòng)無異增 有 無 有 無 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,高度,低度,不確定,無,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,八.潰結(jié)的腸鏡監(jiān)視注意事項,扁平的炎性黏膜:每10cm,直、乙結(jié)腸每5cm活檢4塊每套標(biāo)本分放取材可疑或隆起樣病變也要在可疑病變基底的扁平黏膜取

44、活檢監(jiān)視腸鏡前應(yīng)用藥抑制活動性炎癥用細(xì)徑腸鏡檢查有狹窄的Crohn病結(jié)腸鏡因狹窄腸鏡不能通過的Crohn病，應(yīng)用細(xì)胞刷檢或鋇灌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,九.降低潰結(jié)發(fā)生CRC的危險,每年腸鏡隨訪：降低45-67%的危險應(yīng)

45、用5-ASA：降低53-75%的危險應(yīng)用葉酸和去氧膽酸有一定程度降低 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,十.大腸癌癌前病變的干預(yù)性治療,1.無效干預(yù)：維生素C，飲食干預(yù)，全麥加胡蘿卜素，全麥及維生素C、E，熊去氧

46、膽酸 有效干預(yù)：鈣劑，硒，NSAIDs,十一.非甾體抗炎藥物(NSAIDs)對腫瘤性病變治療的歷史,1983年William Waddell報告了NSAIDs治療FAP三個前瞻性隨機(jī)對照試驗：Sandler證明阿司匹林可減少10%結(jié)腸腺瘤的發(fā)生Baron發(fā)現(xiàn)小計量阿司匹林比大計量預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)更有效Benamouzig提示160mg和300mg預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)均有效,十二.NSAIDs的不良反應(yīng)和選擇性NSAIDs的研發(fā),上胃

47、腸道潰瘍和消化道出血非選擇性NSAIDs長期應(yīng)用胃腸不良反應(yīng)接近50%選擇性NSAIDs比非選擇性胃腸不良反應(yīng)少50%第一代COX-2抑制劑：Celecoxib、Rofecoxib第二代COX-2抑制劑：Lumiracoxib、Parecoxib,十三.在腫瘤預(yù)防性治療中NSAIDs的與注意事項,年齡大、需同時預(yù)防心、腦血管疾病者：阿司匹林不需要預(yù)防血管性病變、經(jīng)濟(jì)條件較好的年輕人：選擇性COX-2抑制劑安全性：選擇性C