多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的B細胞功能研究.pdf

1、多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊髓炎(NeuromyelitisOptica，NMO)是代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，是經(jīng)典的器官特異性的自身免疫病。近數(shù)十年來，公認MS是由髓鞘堿性蛋白致敏的T細胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）治療MS的成功經(jīng)驗提示:B細胞在MS的發(fā)病中起重要作用。NMO曾被認為是MS的一種亞型，目前有不少學(xué)者仍將NMO稱為“視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化(Opt

2、ic-spinal MultipleSclerosis, OSMS)”。但兩病在臨床表現(xiàn)及治療策略上有很多不同點。因此，我們有必要從免疫基礎(chǔ)上對MS和NMO有更好的認識與區(qū)別。本研究從B細胞入手，對42例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）、51例NMO和37例正常對照者外周血記憶B細胞(CD19+CD27+)，CD19+BAFF-R+B細胞，具有向中樞炎癥部位移

3、行傾向的B細胞(CD19+CXCR5+， CD19+VLA-4+)，調(diào)節(jié)性 B細胞(CD19+CD5+CD1dhi， CD19+CD24hiCD38hi)，調(diào)節(jié)性 T細胞(CD4+CD25hi)和致炎性Th17細胞（CD4+IL-17A+）的百分率以及B細胞分泌IL-10和IFN-γ的功能進行檢測，并作激素治療前后之動態(tài)隨訪。同時以酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）對患者腦脊

4、液BAFF（B-cell-activating Factor of TNF Family, BAFF）、B細胞趨化因子CXCL13以及血清IFN-γ、 TNF-α、IL-10和IL-4的水平進行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn):NMO患者外周血存在顯著的B細胞異常，表現(xiàn)為:CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B細胞百分率顯著高于正常對照;調(diào)節(jié)性B細胞數(shù)量的顯著缺陷;B細胞的IL-10分泌減少而IFN-γ分泌增加;腦脊液BAFF及CXCL13均

5、顯著升高。比較NMO-IgG陽性與陰性的NMO患者之B細胞功能發(fā)現(xiàn):NMO-IgG陽性者其B細胞分泌更少的IL-10，外周血CD19+CD24hiCD38hi調(diào)節(jié)性B細胞的百分率亦更低。反之，RRMS患者的B細胞異常較不明顯，僅表現(xiàn)為外周血CD19+BAFF-R+B細胞增多及腦脊液CXCL13水平升高，但均未超過NMO，反而以T細胞異常，特別是Th17細胞和血清Th1細胞因子IFN-γ的升高尤為特征。經(jīng)兩周的大劑量甲潑尼龍沖擊治療，外周

6、血記憶B細胞，CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B細胞百分率上升，部分患者的調(diào)節(jié)性CD19+CD5+CD1dhi細胞有所下降，B細胞的IL-10分泌水平?jīng)]有變化，IFN-γ分泌水平降低;激素沖擊后，Th17細胞顯著下降，CD4+CD25hi調(diào)節(jié)性T細胞顯著上升。上述研究結(jié)果證明:NMO以B細胞免疫紊亂為主，MS以T細胞免疫紊亂，尤其是Th17細胞的異常升高為突出特點，可以認為NMO與MS是發(fā)病機制完全不同的兩種疾病。NMO

7、-IgG陽性的NMO患者其B細胞的負向免疫調(diào)節(jié)作用較抗體陰性的NMO患者更弱。兩周的大劑量激素沖擊治療，使B細胞發(fā)生不利的表型轉(zhuǎn)換，即具有致病性的記憶B細胞增加，而調(diào)節(jié)性B細胞不升反降;反之，激素能明顯改善T細胞免疫紊亂，是治療MS急性發(fā)作的很好選擇。激素治療NMO的機制可能是基于對其他免疫炎性細胞及致病性抗體和細胞因子分泌的抑制。對一例接受利妥昔單抗治療的NMO患者外周血淋巴細胞亞群的動態(tài)觀察提示:利妥昔單抗治療，早期不僅能刪除致病性