潰瘍性結腸炎的合理用藥

1、潰瘍性結腸炎的合理用藥,,,,潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC) 是結腸粘膜層和粘膜下層連續(xù)性炎癥,疾病通常先累及直腸,逐漸向全結腸蔓延。,,,,炎癥性腸病(IBD),克羅恩病(Crohn’s disease,CD) 可累及全消化道,為非連續(xù)性全層炎癥,最常累及部位為末端回腸、結腸和肛周。,一組特發(fā)性的慢性腸道炎癥,以慢性、反復復發(fā)為其特征。,實用內(nèi)科學 第13版 人民衛(wèi)生出版社;

2、 炎癥性腸病—— 世界胃腸組織全球指南(2009),全球發(fā)病率,炎癥性腸病的流行病學研究 長征醫(yī)院消化內(nèi)科 謝渭芬,中國目前無大規(guī)模的IBD流行病學報道；但隨著生活水平的提高，人們飲食習慣的變化，亞洲特別是中國IBD患病人數(shù)逐年上升,為什么要重視潰瘍性結腸炎？,發(fā)病高峰在20-40歲可能的病因包括：—基因異常(家族聚集性,種族差異);—慢性感染; —環(huán)境因素(細菌,病毒,食物抗原);

3、—自身免疫異常10-15%患者并發(fā)其他癥狀易出現(xiàn)藥物抵抗長期用藥，病情反復腸癌風險顯著增加,病因不明,青壯年為主,并發(fā)癥多,治療敏感性差異大,經(jīng)濟,精神負擔重,生活質(zhì)量下降,潰瘍性結腸炎的治療,世界胃腸組織全球指南:炎癥性腸病 (2009),世界胃腸組織全球指南:炎癥性腸病 (2009),Langholtz E et al.Scand J Gastroenterol 1991;26:1247;Jewell DP.et al

4、.6th Ed.Philadelphia:WB Saunders;1987:1708,左半結腸型、全結腸型、直腸結腸型……,輕、中、重度……,急性關節(jié)癥(10-15%)、結節(jié)性紅斑(10-15%)、虹膜炎/葡萄膜炎(5-15%)、原發(fā)性硬化性膽管炎(2-7%)…,慢性血便,貧血,腹痛,體重下降……,磺胺過敏,激素依賴,激素抵抗,免疫抑制劑不耐受……,UC復發(fā)很常見,誘導緩解后＞70%的活動期患者于1年內(nèi)復發(fā),世界胃腸組織全球指南:炎癥性

5、腸病 (2009),,,潰瘍性結腸炎的治療,5-氨基水楊酸類(5-ASA),治療UC的一線藥物:輕-中度UC的誘導緩解(活動期)治療所有病人的維持緩解(緩解期)治療種類:柳氮磺吡啶,美沙拉嗪,奧沙拉嗪,巴柳氮口服劑型,直腸栓劑,,,,,,5-ASA,SP,腸道微生物,腸道堿性環(huán)境,柳氮磺吡啶(SASP),抑制前列腺素，白介素等炎癥因子,阻礙葉酸合成，導致葉酸缺乏,納入對象：滿足truelove/witts診斷標準的輕-中度活

6、動期UC患者(年齡不限)；納入研究：21RCTs(共2124例患者)；研究時間：1981-2005,口服5-ASA的療效評價,口服5-ASA vs.安慰劑——臨床癥狀誘導緩解率,,,,,,5-ASA(n=498),,安慰劑(n=243),誘導緩解人數(shù),100,200,300,400,OR=0.53[0.36,0.79]5-ASA組：n=622安慰劑：n=270,5-ASA,安慰劑,口服5-ASA vs.安慰劑——臨床癥狀/內(nèi)鏡下

7、炎癥維持緩解率,,,,,,5-ASA(n=268),,安慰劑(n=121),100,200,OR=0.67[0.47,0.95]5-ASA組：n=467安慰劑：n=180,5-ASA,安慰劑,300,400,維持緩解人數(shù),5-ASAvs.柳氮磺吡啶——臨床癥狀誘導緩解失敗率,,,,,,5-ASAvs.柳氮磺吡啶——不良反應發(fā)生率,Company Logo,www.themegallery.com,,,,,,,5-ASA在誘導完全緩

8、解、臨床緩解和好轉上明顯優(yōu)于安慰劑；5-ASA療效上有優(yōu)于柳氮磺吡啶的趨勢，但在統(tǒng)計學上無顯著性差異，而安全性顯著優(yōu)于柳氮磺吡啶(柳氮磺吡啶裂解產(chǎn)生的磺胺可引起下述不良反應:過敏,葉酸缺乏,骨髓抑制,男性不育等)；考慮治療相關成本和臨床治療受益，目前不推薦5-ASA完全替代柳氮磺吡啶治療。,直腸給予5-ASA vs. 糖皮質(zhì)激素——癥狀改善,,直腸5-ASA vs. 口服5-ASA——癥狀改善,,直腸5-ASA在誘導緩解上明顯優(yōu)于直

9、腸激素灌腸；直腸5-ASA與口服5-ASA在促進癥狀改善上無顯著差異。,5-ASA類藥物,,5-ASA類藥物,,口服5-ASA(美沙拉嗪)與柳氮磺吡啶療效上無顯著性差異，但基于柳氮磺吡啶裂解出的磺胺成分所引起的不良反應，在經(jīng)濟情況允許的條件下，可優(yōu)先考慮美沙拉嗪作為輕-中度UC患者的治療首選；若病變部位在遠端結腸或直腸，可聯(lián)合局部5-ASA灌腸治療，促進局部病變的改善；針對柳氮磺吡啶的不良反應，應在給藥同時加服葉酸片,并飯后服用，

10、注意多飲水,糖皮質(zhì)激素,通常顯著抑制炎癥和快速緩解癥狀在UC急性發(fā)作期且對足夠劑量的5-ASA無反應時有使用指征,緩解期無作用副作用(長期)限制了使用給藥途徑取決于疾病的部位和嚴重程度:經(jīng)靜脈(氫化可的松,甲強龍)；口服(強的松,強的松龍,布地奈德,地塞米松);經(jīng)直腸(灌腸劑,栓劑等),世界胃腸組織全球指南:炎癥性腸病 (2009),糖皮質(zhì)激素抗炎機制,糖皮質(zhì)激素治療中-重度活動期UC具有一定優(yōu)勢,糖皮質(zhì)激素被證明對IBD

11、有益。這些藥物只能短期用于誘導緩解。與西方國家一樣，在亞洲，糖皮質(zhì)激素可以用于同樣的臨床病因和IBD患者，注意事項亦相同。在有結核或其他感染性疾病的地區(qū)，激素的應用需要特別謹慎。,對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見(2007),糖皮質(zhì)激素不良反應,,庫興綜合癥,骨質(zhì)疏松,誘發(fā)加重感 染,高血壓,高血糖,皮膚變薄,精神癥狀,免疫抑制,對UC患者影響,腸壁穿孔風險↑,繼發(fā)骨折,推薦補充鈣劑,VitD,創(chuàng)傷不易愈合, 腸粘膜不

12、易修復,增加抑郁或情緒不穩(wěn)定,糖皮質(zhì)激素,中,重度活動性UC患者建議選用糖皮質(zhì)激素(氫化可的松300mg/d/ivgtt.或甲強龍40mg/d/ivgtt.);靜脈控制癥狀后改為口服強的松30-40mg/d 1-2周左右開始減量,每周減5mg減至20mg以下每周減2.5mg直至停藥;糖皮質(zhì)激素可能掩蓋重度UC患者腸穿孔,腹膜炎的癥狀，因此應密切監(jiān)測患者臨床指標的變化;另外，為預防糖皮質(zhì)激素所致不良反應，可同時加用預防骨質(zhì)疏松藥及抑

13、酸劑，并密切監(jiān)測患者血壓血糖指標.,Stange EF J Cohn′ s and colitis 2008;2:1- 23,激素依賴與激素抵抗,激素依賴(Steroid dependent),激素抵抗(Steroid resistance),激素依賴與激素抵抗——下一步治療策略？,,,,,,,免疫 抑制劑,,,,,,,手術,,,,,,免疫抑制劑,— 推薦6-巰基嘌呤,硫唑嘌呤,環(huán)孢素A用于激素治療失敗的重癥UC患者。,硫唑嘌呤(AZA

14、)與6-巰基嘌呤(6-MP),AZA在體內(nèi)生成6-MP,后者干擾嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)，產(chǎn)生細胞毒作用;在免疫反應的后期可阻止淋巴細胞釋放巨噬細胞制動因子而抑制局部組織的炎癥反應，故也具有抗炎活性在UC主要用于部分頑固病例和維持緩解起效較慢，通常在治療后2-3個月開始起效，因此如需作為維持緩解治療，應盡早開始給藥推薦劑量為2-4mg/kg/d毒性小，治療指數(shù)高(不需監(jiān)測血藥濃度，但仍應密切監(jiān)測肝腎功，血常規(guī)等）,Company L

15、ogo,www.themegallery.com,,,,,對于使用5-ASA類或激素治療失敗的UC患者，AZA可能是一種有效維持緩解的藥物；127例患者接受AZA治療其中11例不良反應，3例發(fā)生急性胰腺炎,5例發(fā)生明顯的骨髓抑制,環(huán)孢素A(CsA),,,,,有限的證據(jù)證明CsA治療重度UC優(yōu)于傳統(tǒng)治療，特別是快速控制活動期UC急性癥狀；長期療效不確切，且CsA相關腎損害長期使用更顯著；,環(huán)孢素A(CsA),常用劑量：5-10mg/k

16、g/d(血藥濃度監(jiān)測為主)不良反應：呈劑量依賴性,劑量降低后減退很常見(≥1/10)——高脂血癥,震顫頭痛,高血壓,腎功能障礙……常見(≥1/100)——厭食,高尿酸血,高鉀血癥,低血鎂,感覺異常,惡心嘔吐腹痛腹瀉,牙齦增生,肝功能障礙,多毛癥,肌肉抽筋,肌痛……相互作用:環(huán)孢素為CYP3A4及多藥轉運P-糖蛋白的抑制劑,生物制劑,,英夫利昔單抗(Infliximab,IFX),阿達木單抗(adalimumab),賽妥珠單抗

17、(certolizumab)被美國FDA批準用于治療對標準藥物無足夠反應的中重度CD,而IFX推薦用于激素難治性中重度UC。,,Company Logo,www.themegallery.com,,,對于難治性中重度UC患者，IFX在誘導臨床癥狀，內(nèi)鏡下炎癥緩解，提高臨床應答，促進粘膜修復以及減少短期內(nèi)行結腸切除術上優(yōu)于使用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑；研究顯示未出現(xiàn)嚴重不良反應，但仍應注意其潛在的過敏反應和誘發(fā)加重感染。,英夫利昔單

18、抗(IFX),靜脈滴注:(1)初始劑量：一次5mg/kg，第2周和第6周再分別給藥1次。(2)維持劑量：一次5mg/kg，每隔8周1次。療效不佳者，可將每次劑量增加到10mg/kg。注意事項:,世界胃腸組織全球指南:炎癥性腸病 (2009),案例分析一,,患者女，58歲，因”大便帶血3年，加重伴腹痛2年，復發(fā)7+月”入院?，F(xiàn)病史：患者入院3年前,無明顯誘因大便表面帶血,鮮紅色,約10ml,大便次數(shù)無明顯變化,無腹痛腹瀉,無發(fā)熱.反

19、復用中藥西藥治療,具體不詳,無緩解. 2年前,大便帶血增多,與糞便混合,便秘帶白色粘液分泌物.大便次數(shù)增多,每天4-5次,排便前,排便時伴下腹痛.于我院行腸鏡檢查結果示:“潰瘍”,予藥物長期治療,具體不詳,經(jīng)治療后未再解血便及粘液便.一直服藥治療至6月前,自行停藥8天,后再次出現(xiàn)血便,帶粘液,大便次數(shù)增加至每天2-3次,繼續(xù)服原有藥物無緩解. 5月前再次于當?shù)匦心c鏡檢查,結果不詳,自訴為“糜爛”,治療

20、不詳,仍未緩解,血便逐漸加重至今,每天4-5次. 1+月前于我院門診行腸鏡示：距肛15cm以下粘膜血管紋理消失，帶囊消失，粘膜結節(jié)樣改變，可見縱行潰瘍形成，表面附著白色粘稠分泌物，距肛5cm可見可疑瘺口形成，其內(nèi)可見氣泡冒出。內(nèi)鏡診斷直腸結節(jié)樣改變伴潰瘍形成。入院診斷：潰瘍性結腸炎(慢性復發(fā)型,中度活動期),Q1：不同程度UC患者如何選用合理藥物？,,,,,,直腸或口服5-ASA口服或靜脈GCS直腸GCs,直腸或

21、口服5-ASA直腸GCS,直腸或口服5-ASA直腸GCS,口服或靜脈GCS + AZA 或 6-MP或IFX或CsA,維持緩解期UC——口服或直腸5-ASA/口服AZA或6-MP,,初始治療方案,柳氮磺吡啶腸溶片 1g bid po.氫化可的松注射液50mg+NS50ml bid 保留灌腸葉酸片 5mg tid po.,Q2：確

22、立給藥方案后如何進行療效評估？,D5腸鏡活檢提示：粘膜重度慢性炎癥，活動(++)伴糜爛并見隱窩膿腫形成，杯狀細胞減少，符合潰瘍性結腸炎改變，請結合臨床情況考慮。,,完善診斷：潰瘍性結腸炎(慢性復發(fā)性,左半結腸型,中度活動期)5-ASA類藥物療效不顯著，且患者病情加重。此時考慮如何更改給藥方案？,更改給藥方案,入院5天，換用 強的松片 30mg qd po.入院9天，加用多糖鐵復合物150mg qd po.(患者拒絕輸血),,

23、Q3：與用藥有關的安全性問題？,糖皮質(zhì) 激素,換用口服激素后的療效觀察,,,減量——氫化可的松灌腸bid→qd 強的松片 25mg qd po.,Q4：用藥教育與隨訪要求？,患者于入院第18天好轉出院，出院后給予維持緩解治療出院帶藥：強的松片 25mg qd po.柳氮磺胺吡啶腸溶片 1g bid po.葉酸片 5mg

24、 tid po.埃索美拉唑腸溶片 40mg qd po.碳酸鈣D3片 1片 qd po.用藥教育：強的松每周減量5mg，減至20mg后每周減量2.5mg直至停藥；柳氮磺吡啶腸溶片飯后服用，避免胃腸道刺激，且注意多飲水，保持高尿流量；避免辛辣刺激食物，宜少渣清淡飲食隨訪要求：出院后3個月復查腸鏡每個月復查血常規(guī),肝腎功,電解質(zhì),C-反應蛋

25、白,血沉,維持療程？？,案例分析二,病史摘要：患者女，53歲，2年前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹瀉，多為粘液便，偶帶血，3-4次/d。腹痛為陣發(fā)性臍周痛，便后減輕。病初服用”諾氟沙星、瀉立?！卑Y狀可緩解，后再服用上述藥物效果則不佳，大便每日10余次。當?shù)蒯t(yī)院腸鏡檢查提示:潰瘍性結腸炎(左半結腸型)，活檢病理證實潰瘍性結腸炎。給予口服柳氮磺吡啶片劑中藥灌腸(具體用藥不詳)等治療1個月，并口服強的松40mg/d,逐漸減量。當強的松減至15mg/d

26、時上述癥狀再次加重，于當?shù)蒯t(yī)院按潰瘍性結腸炎給予巴柳氮鈉膠囊治療2周，排解膿血便4-5次/d，腹痛明顯。行腸鏡檢查:潰瘍性結腸炎(左半結腸),血常規(guī)正常,血沉28mm/h。查體:體重50kg,左下腹壓痛陽性,其余體征(-)。診 斷:潰瘍性結腸炎(慢性復發(fā)型、中度、左半結腸、活動期),激素依賴型,給藥方案評價,強的松片 40mg qd po.美沙拉秦緩釋顆粒 1g tid po.,該患者已有柳氮磺吡啶和激素的用藥史，激素減

27、量后復發(fā)，提示可能已產(chǎn)生激素抵抗或依賴，再次給予強的松及美沙拉嗪不能取得更好的治療效果；對于以往使用過激素的患者，應使用GCS靜脈給藥，快速誘導緩解，如效果仍不理想，可進一步考慮使用免疫抑制劑如環(huán)孢素A治療；本患者出現(xiàn)激素依賴，可能需要AZA(2-4mg/kg/d)維持治療。,,氫化可的松注射液 300mg qd ivgtt.硫唑嘌呤片 100mg(50kg×2mg/kg) qd po.,經(jīng)氫化可的松