抗高血壓藥物和利尿藥

1、引言 高血壓是常見的心血管系統(tǒng)疾病。 世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為： 成人血壓超過 (140/90mmHg)。,血壓的高低取決于循環(huán)血量、外周血管和心排出量，主要通過交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。,抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分為,作用于交感神經(jīng)藥物血管擴(kuò)張藥物作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物鈣離子通道拮抗劑利尿藥,第一節(jié) 抗高血壓藥物Antihypert

2、ensive Agents,一、交感神經(jīng)藥物Sympatholytic Drugs,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥,（一）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,特點(diǎn)：具有高度脂溶性，透過BBB, 中等程度降壓。鹽酸可樂定(Clonidine)、胍那芐(Guanabenz)和胍法辛(Guanfacine)為中樞α-腎上腺素受體和腦內(nèi)咪唑啉受體激動(dòng)劑，通過抑制交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，導(dǎo)致血壓下降。具有口干、鎮(zhèn)靜、心

3、動(dòng)過緩等副作用。,莫索尼定(Moxonidine)和利美尼定(Rilmenidine)選擇性地作用于腦內(nèi)咪唑啉受體-I，產(chǎn)生降壓。沒有可樂定樣的副作用。新一代中樞抗高血壓藥物。,（二）作用于神經(jīng)末稍的藥物,化學(xué)名為11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β，20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯。又名蛇根堿、利血平。,利舍平（Reserpine）,利舍平（Reserpine）是第一個(gè)在西醫(yī)中應(yīng)用的有效抗

4、高血壓藥物。 作用機(jī)制：抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性，使神經(jīng)遞質(zhì)NE等不被重吸收，囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)逐漸減少而耗竭，至使交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)受阻，而表現(xiàn)出降壓作用。特點(diǎn)：緩慢、溫和而持久,利舍平的不穩(wěn)定性,（1）在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的3-異利舍平。（2）在酸、堿條件下，水溶液可發(fā)生水解，堿性水解時(shí)兩個(gè)酯基斷裂，生成利舍平酸，仍有抗高血壓活性。（3）在光和氧的作用下發(fā)生氧化，生成無(wú)效的3

5、,4-二去氫利舍平及3,4,5,6-四去氫利血平。 故應(yīng)在避光、密閉和干燥的條件下保存。,,利舍平的逆合成分析,利舍平分子中有6個(gè)手性碳，且集中在C、D環(huán)，其全合成難度較大，1958年被有機(jī)合成大師Woodward合成。本品的全合成被認(rèn)為天然產(chǎn)物合成的范例。,胍乙啶（Guanethidine）,機(jī)制：將囊泡中的去甲腎上腺素置換出來，使其耗盡。作用較強(qiáng)， 用于中度和重度舒張壓高的高血壓。,,（三）神

6、經(jīng)節(jié)阻斷藥,主要為具有位阻的胺類或季胺類化合物，如美拉明（Mecamylamine），潘必啶（Pempidine）。機(jī)制：與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。,二、血管擴(kuò)張藥物Vasodilators,本類藥物直接作用于外周小動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周阻力，使血壓下降。按作用機(jī)理可分為兩類： 鉀通道調(diào)節(jié)劑 NO供體藥物,（一）鉀通道調(diào)節(jié)劑,鉀通道調(diào)節(jié)劑有苯并肽嗪類衍生物、米諾地爾和吡那地

7、爾。 苯并肽嗪類衍生物的代表為肼屈嗪（Hydralazine）。,肼屈嗪 (Hydralazine)具有中等強(qiáng)度的降壓作用，舒張壓下降較顯著，并能增加血流量。前藥為托屈嗪 (Todralazine), 副作用減小。 類似物雙肼屈嗪 (Dihydralazine)作用緩慢持久，適用于腎不全高血壓。 布屈嗪 (Budralazine)用于原發(fā)性高血壓，作用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)心臟的刺激作用弱。,,苯胼肽嗪類藥物在胃

8、腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；⒘u基化和葡萄糖醛酸結(jié)合。乙?；诨蛘{(diào)控，分為快乙酰化和慢乙?；瘍深?。 需依據(jù)代謝調(diào)整使用劑量。,米諾地爾（Minoxidil）本身無(wú)藥理活性，但在胃腸道被吸收后，在肝臟經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯。 該代謝物使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。,吡那地爾Pinacidil,化學(xué)名（±）N-氰基-N1-(4-吡啶基)-N11-(1,

9、2,2-三甲基丙級(jí))胍單結(jié)晶水。,特點(diǎn)：口服吸收迅速，1h后血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率約50%，生物利用度約60%，T1/2=3h。 合成：以4-吡啶氨基荒酸為原料，在DCC的存在下與3,3-二甲基-2-丁胺反應(yīng)，再與氨氰縮合制得。,吡那地爾的合成,（二）NO供體藥物,NO供體藥物的代表為硝普鈉（Sodium Nitroprussid）。 作用機(jī)理：在體內(nèi)被代謝為NO，激活血管平滑肌細(xì)胞及血小板的鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP

10、的形成增加，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。 用以治療高血壓危象和難治性心力衰竭。,三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receotor Antagonists,（一）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)，系統(tǒng)的兩

11、個(gè)主要部分是：腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶(血管緊張素II)。 腎素是一種天冬氨酰蛋白酶。 血管緊張素II是一種作用極強(qiáng)得肽類血管收縮劑。,影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物,近年來發(fā)展較快的兩類藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(Angiotensin Ⅱ receptor antago

12、nists ) 這兩類藥物均能有效地降低血壓，已作為目前臨床應(yīng)用的一線抗高血壓藥物。,（二）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),基于化學(xué)組成將此類藥物分成三類： 含巰基的ACE抑制劑 含二羧基的ACE抑制劑 含磷?；腁CE抑制劑,含巰基的ACE抑制劑,最初從BPFs分離出的替普羅肽（Teprotide）是一種九肽。 對(duì)ACE具有較大的抑制作用，能有效地

13、降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓。 肽類化合物口服活性差，替普羅肽并沒有表現(xiàn)出良好的臨床價(jià)值。,,根據(jù)酶對(duì)底物結(jié)合的特異性并借助于對(duì)ACE具有類似的性質(zhì)的羧肽酶A的研究，提出此酶活性位點(diǎn)的假想模型。 在此基礎(chǔ)上，一系列琥珀酸衍生物被設(shè)計(jì)合成，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾改造，卡托普利（Captopril）成為第一個(gè)上市的ACE競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。,卡托普利（Captopril）,化學(xué)名為1-(3-巰基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸結(jié)

14、構(gòu)中有兩個(gè)手性中心都是S, S構(gòu)型。具酸性，有兩個(gè)pKa值，一個(gè)為羧基的pKa1 3.7，另一個(gè)為巰基的pKa2為9.8。,由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵，體內(nèi)代謝有40%~50%的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二巰聚合物體或卡托普利-半胱氨酸二硫化物形式排泄。,,卡托普利的合成,（1） 以硫代乙酸與甲基丙烯酸加成得α-甲基-β-乙酰硫代丙酸；（2）經(jīng)氯代制備酰氯，在氫氧化鈉存在下與脯氨酸縮合得非對(duì)映

15、異構(gòu)體混合物(R，S+S，S)；（3）與二環(huán)己胺成鹽分離獲得S, S-體；（4）用氨-甲醇溶液脫去乙?；频谩?依那普利 (Enalapril Maleate),化學(xué)名為 (S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰]-L-脯氨酸馬來酸鹽。又名苯丁酯脯酸。,為依那普利那 (Enalaprilat)的乙酯，口服后在體內(nèi)水解為依那普利那，依那普利那是長(zhǎng)效的ACE抑制劑，能強(qiáng)烈抑制ACE，降低AII的含量，使全身血管舒張，血

16、壓下降。 依那普利那只能注射，不能口服。 本品是其前藥，可用于原發(fā)性、腎性、腎血管性及惡性高血壓。,依那普利的性質(zhì),立體結(jié)構(gòu)SSS 左旋 -42.30 順反異構(gòu)活性強(qiáng)于卡托普利，作用時(shí)間長(zhǎng)，用于原發(fā)性高血壓，皮疹和味覺喪失發(fā)生率低。,ACE抑制劑構(gòu)效關(guān)系的研究,（1）與鋅離子結(jié)合的部位可以分為A部分、B部分、C部分； （2）A部分的巰基有利于與鋅離子結(jié)合；

17、 （3）B部分和C部分是模仿水解的過渡態(tài)，通過羧基或磷酰基與鋅離子結(jié)合。 將羧基或磷?；セ芍频闷淇诜那八帲?（4）X部分通常為與丙氨酸側(cè)鏈相似的甲基； （5）含N的環(huán)上必須具有與ACE底物C-端羧酸相似的羧基； （6）當(dāng)含N的環(huán)上連有較大的疏水基團(tuán)時(shí)有利于增強(qiáng)藥效和改善藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)； （7）ACE抑制劑的立體化學(xué)與L-氨基酸的立體化學(xué)一致時(shí)，活性最佳； （

18、8）改變含N的環(huán)或X部分構(gòu)型，活性下降。,（三）血管緊張素II受體拮抗劑,ACEI作用無(wú)選擇性使BK及腦啡肽等降解減少，產(chǎn)生咳嗽及神經(jīng)血管性水腫等副作用。 氯沙坦作為第一個(gè)AII受體拮抗劑具有口服、高效、選擇性好等特點(diǎn)，且沒有ACEI抑制劑的副作用。 近年來，該類藥物的研究取得了很大的發(fā)展，目前已有7個(gè)新藥應(yīng)用于臨床。,,氯沙坦（Losartan）,化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑

19、-5-基)[1,1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇。,,pKa為5~6，是中等強(qiáng)度的酸，能與氫氧化鉀成鹽，通常藥用氯沙坦的鉀鹽。 口服吸收較好，蛋白結(jié)合率達(dá)99%，經(jīng)肝臟代謝為活性代謝物EXP-3174及另外兩種無(wú)活性代謝物。,體內(nèi)代謝物EXP-3174也具有抗高血壓活性,,,氯沙坦的合成,氯沙坦的構(gòu)效關(guān)系,（1）咪唑環(huán)2-位上取代基為長(zhǎng)度2~4個(gè)碳原子的正烷烴基，它與受體的第一疏水區(qū)相結(jié)合；

20、 （2）咪唑環(huán)4-位上以吸電子基團(tuán)或親酯性基團(tuán)取代最好，也可以是螺環(huán)、芳香環(huán)和稠環(huán)，與受體的第二疏水區(qū)相作用； （3）5-位可以是羧酸、醚、醇和醛等小的氫鍵受體，與受體正電荷中心或質(zhì)子供體作用，形成氫鍵；,（4）咪唑環(huán)的4-位、5-位對(duì)取代基的立體和電性要求不高，常常是結(jié)構(gòu)改造的部位 （5）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)賦予化合物良好的口服活性： 一方面聯(lián)苯通過范德華力與AⅡ受體的第三個(gè)疏水區(qū)結(jié)合，

21、 另一方面作為模板將雜環(huán)和酸性基團(tuán)正確排列。,（7）聯(lián)苯可被一些能滿足上述兩個(gè)條件的基團(tuán)代替 如：吲哚、萘環(huán)、N-苯基吡咯等。 （8）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的2-位酸性基團(tuán) 如CO2H，CN4H等是活性的必須基團(tuán)。,（四）鈣拮抗劑 Calcium Blockers,鈣拮抗劑能抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，使心肌和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時(shí)血管松弛，血壓下降，因而減少心肌耗

22、氧量。,鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為二氫吡啶類(Dihydropyridines，DHP)芳烷基胺類(Aralkylamine derivatives)苯并硫氮雜類(Benzothiazepine derivatives)其他類,1．二氫吡啶類,目前臨床上應(yīng)用最廣泛是二氫吡啶類藥物，它們是作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑。硝苯地平(Nifedipine)具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。,尼卡地平 (Nicardi

23、pine) 擴(kuò)張血管作用較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。 尼群地平 (Nitrendipine)選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要用于高血壓和冠心病的治療。 尼莫地平 (Nimodipine)選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴(kuò)張藥，也可防治偏頭痛。,非洛地平 (Felodipine)對(duì)原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效，也可用于心絞痛的治療。氨氯地平 (A

24、mlodipine)主要擴(kuò)張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為35~45小時(shí)，日服一次即可。,二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系,⑴ 1, 4-二氫吡啶為活性必需結(jié)構(gòu)，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶，則活性消失。 ⑵ 二氫吡啶的氮原子上沒有取代基或有在代謝中易離去的基團(tuán)，活性最佳。 ⑶ 二氫吡啶的2, 6位最適宜的取代基為低級(jí)烴。,⑷ 3,

25、 5位的羧酸酯為活性必需基團(tuán)，兩個(gè)酯基不同時(shí)，活性優(yōu)于相同的化合物。 ⑸ C-4位是苯基或取代苯基時(shí)活性佳，且苯環(huán)鄰位或間位上的取代基為吸電子基時(shí)活性較好。 ⑹ 具有手性中心，其S型對(duì)映體常有較強(qiáng)的活性，臨床上大多用外消旋體。,硝苯地平 Nifedipine,本品具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛。,硝苯地平的合成,硝苯地平具有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。臨床用于預(yù)防

26、和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人。治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點(diǎn)是降壓較快，作用時(shí)間長(zhǎng)，副作用較小。,2．芳烷基胺類,,維拉帕米（Verapamil）具有明顯立體選擇性，其S異構(gòu)體的負(fù)性肌力及平滑肌松弛和降壓作用比R異構(gòu)體強(qiáng)。,此類藥物都具有手性中心，其光學(xué)異構(gòu)體的活性略有不同。如依莫帕米的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米在臨床上使用為左旋體。,,3、苯并硫氮雜卓類,70年代初，人們?cè)谘芯靠箲n郁、安定和冠

27、脈擴(kuò)張的苯駢硫氮雜卓類衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑。 代表藥物地爾硫卓 (Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。,鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem Hydrochloride),化學(xué)名為 順-(+)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4-(5H)-酮鹽酸鹽。又名硫氮卓酮。,,地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原

28、子，具有4個(gè)立體異構(gòu)體。2S，3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)。 臨床僅用2S，3S異構(gòu)體＋115°~＋120°(C=1，H2O),主要用于心絞痛的預(yù)防和治療，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣引起的心絞痛，以及室上性心律失常的預(yù)防。 地爾硫卓對(duì)原發(fā)性高血壓有中等程度的療效，其作用緩和、平穩(wěn)，適合老年高血壓患者。,口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為為20~40%，經(jīng)腎排泄

29、，其消除半衰期為4~5小時(shí)。 地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；琌-脫甲基化和N-脫甲基。,,地爾硫卓的代謝,,4、其他類,二苯基哌嗪類是對(duì)血管平滑肌鈣通道有選擇性抑制作用的鈣通道阻滯劑。桂利嗪(Cinnarizine)，氟桂利嗪 (Flunarizine)，利多氟嗪 (Lidoflazine)等 用于腦血管和腦細(xì)胞的疾病，對(duì)缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，

30、減輕腦水腫。,桂利嗪 (Cinnarizine),化學(xué)名為L(zhǎng)-反式-肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪。,,第二節(jié) 利尿藥 Diuretics,大多數(shù)利尿藥可影響對(duì)原尿中Na+、Cl-等電解質(zhì)和水的重吸收，增加腎臟對(duì)尿的排泄速度，減少血容量，達(dá)到抗高血壓的治療目的。 利尿藥通過使患者排出過多的體液，消除水腫，用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的水腫、急性肺水腫、腦水腫等疾病。,根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)

31、制，可將其分為四大類：（1）碳酸酐酶抑制劑；（2）Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（3）Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；（4）鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥。,1、碳酸酐酶抑制劑,碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶，主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸，碳酸可迅速解離為H+和HCO3-，在腎小管中H+可與Na+交換，使Na+被吸收。 碳酸酐酶被抑制時(shí)，碳酸形成減少，腎小管內(nèi)H+減少，結(jié)果使Na+、HCO3-的重吸收減少，Na+的排出量增加

32、，尿液增加，同時(shí)由于HCO3-的排出，使尿液的pH值升高。,對(duì)磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以乙酰唑胺（Acetazolamide）為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。 碳酸酐酶抑制劑長(zhǎng)期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會(huì)造成酸中毒，此時(shí)將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。 目前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療。,乙酰唑胺（Acetazolamide）,化學(xué)名為：N-[5-(乙酰氨基)-1

33、,3,4-噻二唑-2-基]乙磺酰胺。,,為非典型的磺胺衍生物，其磺酰胺基的氫離子可以解離，故呈弱酸性，pK a為7.2?？尚纬赦c鹽，并能與重金屬鹽形成沉淀。 臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時(shí)間可達(dá)8~12小時(shí)。,,2、Na＋-Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na＋-Cl－ Contransport Inhibitors,在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個(gè)磺酰胺基后，其排Na

34、+ 和Cl- 的作用顯著增強(qiáng)， 在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸酰化后，使得利尿活性進(jìn)一步增強(qiáng)， 當(dāng)以甲酸酰化時(shí)，意外地得到了一個(gè)環(huán)狀的l,2,4-苯并噻二嗪類的化合物氯噻嗪（Chlorothiazide）。,氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,化學(xué)名為6-氯-3,4-二氫-2H-l,2,4-苯駢噻二嗪-7-磺酰胺-1,l-二氧化物。又名雙氫克尿塞。,

35、,本品由于分子中含兩個(gè)磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa為7.0和9.2，2位氮上的氫酸性較強(qiáng)。 本品為利尿藥，能抑制腎小管對(duì)Na+、Cl- 離子的重吸收，促進(jìn)腎臟對(duì)NaCl的排泄；降壓作用溫和，常與其他降壓藥合用以增強(qiáng)降壓效果。,本品口服吸收良好，2小時(shí)起效，4小時(shí)后作用最強(qiáng)，生物利用度約為65%，在體內(nèi)不經(jīng)代謝降解，以原形排泄。 臨床上用于治療多種類型的水腫及高血壓癥。,氫氯噻嗪的合成,以間氯苯胺（I）為原料

36、，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺（III），（III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（IV）。,氫氯噻嗪的合成,,氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3-氯-4,6-雙磺酰胺苯胺和苯甲醛。,,3、Na＋-K＋-2Cl－協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na＋-K＋-Cl－ Contransport Inhibitors,結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基，是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的，作用機(jī)制是抑制

37、髓袢升支皮質(zhì)、髓質(zhì)部Na+、K+、2Cl-的共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用。 如：氯噻酮(Chlorthalidone)、呋塞米(Furosemide)、布美他尼(Bumetanide)等。,氯噻酮（Chlorthalidone）,化學(xué)名為3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羥基-1-羥基異吲哚滿。,,結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相似，為臨床應(yīng)用最廣的利尿降壓藥，具有長(zhǎng)效作用。只需日服一次。 口服吸收緩慢且不完全，因?yàn)?/p>

38、與紅細(xì)胞緊密結(jié)合，半衰期可達(dá)35~50小時(shí)。 氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在較大劑量時(shí)可增加K+和HCO3-的排出量，故長(zhǎng)期應(yīng)用易造成缺鉀，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)鉀。,呋塞米（Furosemide）,化學(xué)名為2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸。又名速尿、利尿磺胺。,,pKa為3.9，可溶于堿性溶液。將其溶于氫氧化鈉和氯化鈉的水溶液可制得注射劑，pH為8.0~9.3。 本品的鈉鹽

39、水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解，分解產(chǎn)物為2-氨基-4-氯-5-氨磺?；郊姿岷瓦秽姿?。,,本品是一個(gè)強(qiáng)效利尿藥，其主要作用部位在腎髓質(zhì)升支部位，通過抑制管腔膜上的Na+- K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而抑制Na+、Cl-的重吸收，其作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍。,主要用于：治療急性左心衰、肺水腫、腦水腫及腎性浮腫，肝硬化引起的腹水等癥。 對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓效果與氯噻嗪相似，但起效更快。 主要副作

40、用：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥和胃腸道反應(yīng)、耳毒癥等。,依他尼酸（Ethacrynic Acid）,化學(xué)名為2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰)苯氧乙酸。又名利尿酸。,,本品具有酸性， pKa為3.5。 其鈉鹽水溶液在pH7和室溫時(shí)相對(duì)穩(wěn)定，在較高的pH值或較高溫度下不穩(wěn)定。通常其鈉鹽注射劑需臨用時(shí)配制。,本品為高效利尿劑，利尿作用強(qiáng)而迅速，臨床用于治療充血性心力衰竭、肝硬化腹水、急性肺水腫、腦水腫、腎性水腫、及其他利尿

41、劑無(wú)效的嚴(yán)重水腫。長(zhǎng)期服用或用量過大時(shí)會(huì)引起低血鉀，需同時(shí)補(bǔ)充氯化鉀。,,4、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥Mineralocorticoid Receptor Antagonists,作用于遠(yuǎn)曲小管，通過抑制Na+-K+ 的交換而發(fā)揮利尿作用，為低效利尿藥。 螺內(nèi)酯（Spironolactone）是醛固酮的完全拮抗劑。 螺內(nèi)酯等醛固酮拮抗劑在遠(yuǎn)曲小管和集合管的皮質(zhì)段部位競(jìng)爭(zhēng)性地與醛固酮受體結(jié)合，促進(jìn)Na+排泄和