清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)的分析

1、清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)的分析清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)的分析來(lái)源：中華實(shí)用醫(yī)藥雜志作者：李培新李倩郭瑾清開(kāi)靈注射液是在安宮牛黃丸古方的基礎(chǔ)上研制而成，主要成分有水牛角、珍珠母、板藍(lán)根等，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅、鎮(zhèn)靜安神的作用，藥理實(shí)驗(yàn)證明該藥有抗菌、抗病毒的作用，臨床上廣泛用于上呼吸道感染、病毒性肺炎、高熱、腦血栓、急慢性肝炎等的治療。該藥在取得良好療效的同時(shí)，不良反應(yīng)逐漸增多，我們收集了1994～2005年國(guó)內(nèi)公開(kāi)報(bào)道的清開(kāi)靈注射液

2、的不良反應(yīng)146例，分析其不良反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ADR）的根源、癥狀、發(fā)生規(guī)律，為臨床預(yù)防ADR作為參考。1病例資料1.1一般資料146例中，男50例，女36例，性別不詳者60例；年齡18個(gè)月～82歲。145例單獨(dú)用清開(kāi)靈靜滴，1例合用氨芐青霉素（排除了氨芐青霉素的過(guò)敏反應(yīng)），均溶于5%、10%葡萄糖注射液、5%糖鹽注射液或0.9%氯化鈉注射液中靜滴。有過(guò)敏史者3例，其余病例未提及是否有過(guò)敏史（但并不代表沒(méi)過(guò)敏史）。1.2ADR的發(fā)生時(shí)間及

3、結(jié)果146例中有122例在首次用藥過(guò)程中發(fā)生ADR，占84%。其中74例在用藥30min內(nèi)發(fā)生ADR，占51%，最遲發(fā)生在用藥第7天。多數(shù)患者在停藥后對(duì)癥治療，逐漸痊愈，其中2例因休克而死亡。1.3ADR的臨床癥狀1.3.1過(guò)敏反應(yīng)1.3.1.1皮膚過(guò)敏反應(yīng)146例中50例為皮膚過(guò)敏反應(yīng)，占34%，其中43例表現(xiàn)為過(guò)敏性藥疹，全身或局部出現(xiàn)紅色丘疹，瘙癢難忍，有時(shí)有燒灼感［1～6］。1例表現(xiàn)為單純性瘙癢［1］，1例表現(xiàn)為紫癜［4］，5例

4、手臂劇痛難忍［5］。1.3.1.2過(guò)敏性休克146例中11例發(fā)生過(guò)敏性休克，占8%，表現(xiàn)為呼吸困難，面色蒼白，口唇發(fā)紫，血壓下降，心率減慢等休克癥狀［2，3，6］。1.3.1.3過(guò)敏性喉頭水腫146例中9例發(fā)生喉頭水腫，占6%，表現(xiàn)為突然感到咽喉堵塞，氣促胸悶，呼吸困難，有窒息感，失聲，面色蒼白，有的伴有皮疹［2，3，6］。1.3.1.4過(guò)敏性哮喘146例中3例發(fā)生過(guò)敏性哮喘，占2%，表現(xiàn)為胸悶氣短、呼吸困難、雙肺哮鳴音，有的伴有皮疹［

5、2，4，6］。1.3.1.5血管神經(jīng)性水腫146例中有2例發(fā)生，占1%，表現(xiàn)為雙踝部關(guān)節(jié)部位局限性水腫或注射部位出現(xiàn)綠豆大小的丘疹，逐漸擴(kuò)大并融合在一起，形成血管神經(jīng)性水腫［4，6］。1.3.2消化道反應(yīng)146例中有37例發(fā)生，占25%，表現(xiàn)為胃部不適，腹痛，惡心嘔吐［6］。1.3.3神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)146例中有8例發(fā)生，占5%，其中3例表現(xiàn)為驚厥［7］，2例表現(xiàn)為頭痛［6］，3例表現(xiàn)為煩躁、語(yǔ)無(wú)倫次、幻覺(jué)等精神癥狀［3］。1.3.4輸液反

6、應(yīng)146例中22例出現(xiàn)輸液反應(yīng)，占14%，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、胸悶［1～3，6］。1.3.5其他弱、肝腎功能障礙者，嬰幼兒，老年人用藥時(shí)均易發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)以嬰幼兒、老年人和過(guò)敏體質(zhì)者為多。用藥時(shí)病人空腹、饑餓、精神緊張、過(guò)度疲倦也易發(fā)生不良反應(yīng)。中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源[轉(zhuǎn)帖]中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源曾聰彥梅全喜廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院2006年6月，國(guó)內(nèi)許多媒體紛紛報(bào)道了魚(yú)腥草注

7、射劑因存在不良反應(yīng)而被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局緊急暫停使用的事件，在民眾中引起了強(qiáng)烈的反響，霎時(shí)間，對(duì)于中藥注射劑“毒副作用”問(wèn)題如“黑云壓城城欲摧”，大有談中藥注射劑色變之勢(shì)。為此，筆者從中藥注射劑研發(fā)過(guò)程、生產(chǎn)過(guò)程到臨床應(yīng)用等方面對(duì)存在問(wèn)題加以探討與分析，為避免和解決中藥注射劑不良反應(yīng)提供參考。研發(fā)時(shí)處方藥物選擇存在誤區(qū)中藥注射劑是我國(guó)特有的中藥新劑型，因“頗具開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)的潛在優(yōu)勢(shì)”，現(xiàn)已成為業(yè)界人士關(guān)注的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)許多企業(yè)都熱衷于

8、中藥注射劑的研制和開(kāi)發(fā)，越來(lái)越多的傳統(tǒng)中藥被研制成中藥注射劑。當(dāng)前，我國(guó)中藥注射劑研制中突出的兩種現(xiàn)象是復(fù)方制劑多、非藥典法定品種作為原料使用多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，屬于復(fù)方制劑的有50種。其中，原料藥3味以上的34種，超過(guò)5味的16種，超過(guò)7味的6種，而清熱解毒注射液更是多達(dá)12味。59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中，非藥典法定品種就占了37％左右，多達(dá)19種。如雪上一枝蒿、毛冬青、雞矢藤等。有的復(fù)方

9、注射劑6味原料藥中，就有4味屬于非藥典法定品種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多，制備工藝難度就越大。而大量非藥典法定品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、毒性大小等很少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，這可能直接影響中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定性和使用的安全性，增加中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生。令人關(guān)注的是，當(dāng)前一些難溶性的礦物質(zhì)和富含異種蛋白的動(dòng)物藥以及樹(shù)脂、樹(shù)膠類(lèi)藥物也成為中藥注射劑開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，被當(dāng)作原料而廣泛使用。如石膏、蟾蜍、鹿茸、羚羊角、乳香等藥物，這些藥物

10、能否成為注射劑的原料很值得研究。在新藥研發(fā)中，通常很少有完全保留原方藥味的。這主要有以下兩方面原因：第一，現(xiàn)在的中醫(yī)臨床多用古代的小方精方加幾味使用或者幾個(gè)方劑復(fù)合使用，有些疾病病機(jī)復(fù)雜，藥味就勢(shì)必多多益善，因此很可能導(dǎo)致功能近似的藥被選用。所以為了控制中藥注射劑的劑量，研發(fā)人員就要簡(jiǎn)化原方。第二，在實(shí)際操作中，為了適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)，優(yōu)化制備工藝和控制質(zhì)量都難免造成原方藥味的加減。但值得注意的是，目前在中藥注射劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中，組方確定的

11、全過(guò)程少有與原方進(jìn)行藥效及安全性對(duì)比的探討。這種中藥注射劑在組方、研發(fā)過(guò)程與原處方產(chǎn)生了不少偏差，而這種偏差是否會(huì)對(duì)中成藥的安全性帶來(lái)影響也無(wú)從考究。上市前臨床試驗(yàn)有局限性在我國(guó)中藥注射劑上市前的臨床試驗(yàn)存在較大局限性，主要表現(xiàn)為臨床試驗(yàn)病例量較小、試驗(yàn)過(guò)程短使得觀察期相應(yīng)較短、受試者的選擇面窄、用藥條件控制相對(duì)嚴(yán)格等，這些都使得許多藥品發(fā)生的不良反應(yīng)難以被察覺(jué)；即使發(fā)現(xiàn)了，對(duì)其了解程度也遠(yuǎn)不夠深入。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)也承認(rèn)我國(guó)中藥新